一种(R)-2-乙基哌啶-2-甲酸的合成方法与流程

本发明涉及的是一种(r)-2-乙基哌啶-2-甲酸（cas：874368-42-0）的合成方法。属于医药中间体领域。

背景技术：

1、哌啶是用于设计药物的最重要的合成片段之一，具有广泛的生物活性，在制药工业中发挥着重要作用。它们的衍生物存在于多种药物以及生物碱中，尤其是手性哌啶类化合物越来越受到药物学家的关注。

2、四面体（tetrahedron）: asymmetry （vol.16, p. 3858–3864）公开报道了一种(r)-2-乙基哌啶-2-甲酸的合成方法，该方法以苯甘氨醇为起始原料，经过八步反应，其中涉及两步超低温（零下78摄氏度）反应并且要用到hmpa(六甲基磷酰三胺是一种公认的潜在致癌物), 最后一步还涉及到加压氢化，用到特种设备，而且要经过多次柱层析纯化。总之，该工艺流程反应条件苛刻，设备要求高，纯化难度较大，不适宜工业化生产。

3、合成路线如下：

4、

技术实现思路

1、本发明的目的在于公开一种原料易得，反应条件温和，纯化操作方便的适合工业化生产的用于合成(r)-2-乙基哌啶-2-甲酸的方法。主要解决现有合成方法路线长，条件苛刻，设备要求高，纯化难度大，不适宜工业化生产的问题。

2、本发明的技术方案：一种(r)-2-乙基哌啶-2-甲酸的合成方法，包括以下步骤：

3、第一步，哌啶-2-甲酸甲酯在二氯甲烷中与苯甲酰氯反应生成1-苯甲酰基哌啶-2-甲酸甲酯；第二步，1-苯甲酰哌啶-2-甲酸甲酯在碱的作用下与乙基化试剂反应，生成1-苯甲酰-2-乙基哌啶-2-甲酸甲酯的消旋体；第三步，1-苯甲酰-2-乙基哌啶-2-甲酸甲酯皂化得到1-苯甲酰-2-乙基哌啶-2-甲酸的消旋体；第四步，手性试剂拆分，解离得到手性的(r)-1-苯甲酰基-2-乙基哌啶-2-甲酸；第五步，酸解苯甲酰然后中和得到目标产物。

4、合成路线如下：

5、

6、上述反应中，第二步反应所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、钠氢、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠或六甲基二硅基氨基钾中一种，优选为二异丙基氨基锂；所用的乙基化试剂为碘乙烷、硫酸二乙酯或三氟甲基磺酸乙酯中的一种，优选碘乙烷；第四步， 所用的手性拆分试剂为辛可尼丁（cas：485-71-2）。

7、本发明的有益效果：本发明以哌啶-2-甲酸甲酯为起始原料，五步反应得到高手性纯度（>98% ee值）的目标产物, 原料易得，用到的所有的原料都有工业化生产，没有用到特种设备，反应条件温和，中间体以及目标产物无需柱层析纯化，纯化操作简捷方便，适宜工业化生产。其中第四步研究拆分的过程中，合成了多种不同保护基的底物以及筛选了大量的手性胺类的化合物，最终发现，苯甲酰基保护的底物以辛可尼丁为拆分试剂，可以达到最优效果，为类似化合物的工业化生产提供了有效的解决方案。

技术特征：

1.一种(r)-2-乙基哌啶-2-甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： 第一步，哌啶-2-甲酸甲酯在二氯甲烷中与苯甲酰氯反应生成1-苯甲酰基哌啶-2-甲酸甲酯；第二步，1-苯甲酰基哌啶-2-甲酸甲酯在碱的作用下与乙基化试剂反应，生成1-苯甲酰-2-乙基哌啶-2-甲酸甲酯的消旋体；第三步，消旋的1-苯甲酰-2-乙基哌啶-2-甲酸甲酯皂化得到1-苯甲酰-2-乙基哌啶-2-甲酸的消旋体；第四步，手性试剂拆分然后解离得到手性的(r)-1-苯甲酰-2-乙基哌啶-2-甲酸；第五步，酸解苯甲酰然后中和得到目标产物；反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的一种(r)-2-乙基哌啶-2-甲酸的合成方法，其特征在于：第二步反应所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、钠氢、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠或六甲基二硅基氨基钾中一种。

3.根据权利要求2所述的一种(r)-2-乙基哌啶-2-甲酸的合成方法，其特征在于：第二步反应所用的碱为二异丙基氨基锂。

4.根据权利要求1所述的一种(r)-2-乙基哌啶-2-甲酸的合成方法，其特征在于：第二步反应的乙基化试剂为碘乙烷、硫酸二乙酯或三氟甲基磺酸乙酯中的一种。

5.根据权利要求4所述的一种(r)-2-乙基哌啶-2-甲酸的合成方法，其特征在于：第二步反应所用的乙基化试剂为碘乙烷。

6.根据权利要求1所述的一种(r)-2-乙基哌啶-2-甲酸的合成方法，其特征在于：第四步反应所用的手性拆分试剂为辛可尼丁。

技术总结
本发明涉及一种(R)‑2‑乙基哌啶‑2‑甲酸的合成方法。主要解决现有合成方法路线长，条件苛刻，纯化困难，不适宜工业化生产的问题。本发明是通过如下技术方案实现的：(1)哌啶‑2‑甲酸甲酯的氨基用苯甲酰基保护;(2)苯甲酰基保护的哌啶‑2‑甲酸甲酯的2位乙基化；（3）水解甲酯得1‑苯甲酰‑2‑乙基哌啶‑2‑甲酸消旋体；（4）手性试剂拆分，解离得到手性的(R)‑1‑苯甲酰‑2‑乙基哌啶‑2‑甲酸；(5)酸解去掉苯甲酰保护基，中和得到目标产物。本发明具有原料易得，反应条件温和，纯化方便，适合工业化生产的有益效果。

技术研发人员：徐红岩,李响
受保护的技术使用者：吉尔多肽生物制药（大连市）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23