一种硫酸艾沙康唑中间体杂质的合成方法与流程
本发明涉及有机合成，尤其涉及一种硫酸艾沙康唑中间体杂质的合成方法。
背景技术：
1、艾沙康唑（isavuconazole）是一种新型二代三唑类抗真菌药物，于2015年在美国获批上市用于治疗侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis, ia）和毛霉病（invasivemucormycosis, im）。目前临床已有5种唑类抗真菌药，包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑。此类抗真菌药物虽都是通过抑制真菌细胞壁麦角固醇的合成来发挥作用，但它们的抗菌谱各有不同，例如泊沙康唑和艾沙康唑能够覆盖曲霉菌和毛霉菌，氟康唑的抗菌谱相对较窄，不覆盖曲霉菌。
2、其中，艾沙康唑作为新型唑类抗真菌药，与上述其他唑类抗真菌药物基本上都是以原型药物发挥作用不同，对于艾沙康唑来说，临床使用的是硫酸艾沙康唑（isavuconazonium sulfate，也称艾沙康唑鎓），它是艾沙康唑的前药，并不是艾沙康唑（isavuconazole）的硫酸盐。因其带正电的三唑环和肌氨酸基团而获得较好的溶解度（＞100 mg/ml）。艾沙康唑通过变为前药的设计极大地提高了溶解度，避免使用环糊精，则无需考虑该赋形剂在肾损患者中蓄积而导致的肾毒性，同时也带来更好的生物利用度。
3、目前，关于硫酸艾沙康唑的合成最常见的合成路线如图1所示，由图1制备得到的硫酸艾沙康唑原料药中，常会存在若干由工艺过程产生的未知杂质，从而提高了艾莎康唑原料药以及中间体质量控制的难度。在上述艾沙康唑常规制备方法中，由于(2r,3r)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1h-(1,2,4)-三氮唑-1-基]硫代丁酰胺的三唑基团具有活性，易发生副反应，生成硫酸艾沙康唑中间体杂质。这种硫酸艾沙康唑中间体杂质作为艾沙康唑（isavuconazole）合成过程中产生的主要杂质之一，由于合成过程中含量低，难以分离，且无法大量获取高纯度的该种杂质，因此导致缺少相应的对照品，无法在合成艾沙康唑的过程中对该杂质进行定性、定量检测。同时，现有技术中直接提取或获得到的杂质纯度较低，数量较少，且在工艺条件下均难以彻底去除，会影响到原料药的质量，因此在艾沙康唑的合成过程中需要对该硫酸艾沙康唑中间体杂质进行检测和控制，从而达到控制艾沙康唑原料药的质量的目的。
4、该硫酸艾沙康唑中间体杂质的结构式如下：
5、。
技术实现思路
1、为了解决现有技术在制备艾沙康唑中所产生的硫酸艾沙康唑中间体杂质影响到艾沙康唑原料药及中间体的质量控制的问题，本发明提供了硫酸艾沙康唑中间体杂质的制备方法，用于作为艾沙康唑原料药及中间体检测用的对照品，从而达到对艾沙康唑原料药的纯度及质量的控制。
2、本发明提供了一种硫酸艾沙康唑中间体杂质的合成方法，所述硫酸艾沙康唑中间体杂质是通过将(2r,3r)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1h-(1,2,4)-三氮唑-1-基]硫代丁酰胺和2-溴-4'-氰基苯乙酮加入溶剂中进行反应制得；
3、所述硫酸艾沙康唑中间体杂质的化学结构式如下所示：
4、。
5、进一步地，所述合成方法包括：
6、(2r,3r)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1h-(1,2,4)-三氮唑-1-基]硫代丁酰胺和2-溴-4'-氰基苯乙酮加入溶剂中，维持反应温度在20-100℃，反应时间为8-48小时，反应结束后进行纯化后处理，得到所述硫酸艾沙康唑中间体杂质。
7、进一步地，所述溶剂为醇类溶剂或酯类溶剂。
8、进一步地，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或仲丁醇；所述酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
9、进一步地，所述反应温度为60-90℃。
10、进一步地，所述反应时间为8-24h。
11、进一步地，所述(2r,3r)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1h-(1,2,4)-三氮唑-1-基]硫代丁酰胺和所述2-溴-4'-氰基苯乙酮的摩尔比为1:1-1:4。
12、进一步地，所述(2r,3r)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1h-(1,2,4)-三氮唑-1-基]硫代丁酰胺和所述溶剂的体积比例为1:（4-8）。
13、进一步地，所述纯化后处理包括析晶处理，所述析晶处理的析晶溶剂包括氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液和水中的至少一种。
14、本发明实施例提供的上述技术方案与现有技术相比至少具有如下优点：
15、本发明实施例提供了一种硫酸艾沙康唑中间体杂质的新合成路线，并制备出高纯度(hplc纯度≥95％)及数量符合检测要求的杂质，可对艾沙康唑中间体、原料药中相应杂质进行准确的定性与定量，有利于提升艾沙康唑原料药的质量，且杂质制备过程简便，所得杂质纯度和收率高。
技术特征：
1.一种硫酸艾沙康唑中间体杂质的合成方法，其特征在于，所述硫酸艾沙康唑中间体杂质是通过将(2r,3r)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1h-(1,2,4)-三氮唑-1-基]硫代丁酰胺和2-溴-4'-氰基苯乙酮加入溶剂中进行反应制得；
2.根据权利要求1所述的硫酸艾沙康唑中间体杂质的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：
3.根据权利要求2所述的硫酸艾沙康唑中间体杂质的合成方法，其特征在于，所述溶剂为醇类溶剂或酯类溶剂。
4.根据权利要求3所述的硫酸艾沙康唑中间体杂质的合成方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或仲丁醇；所述酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
5.根据权利要求2所述的硫酸艾沙康唑中间体杂质的合成方法，其特征在于，所述反应温度为60-90℃。
6.根据权利要求2所述的硫酸艾沙康唑中间体杂质的合成方法，其特征在于，所述反应时间为8-24h。
7.根据权利要求2所述的硫酸艾沙康唑中间体杂质的合成方法，其特征在于，所述(2r,3r)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1h-(1,2,4)-三氮唑-1-基]硫代丁酰胺和所述2-溴-4'-氰基苯乙酮的摩尔比为1:1-1:4。
8.根据权利要求2所述的硫酸艾沙康唑中间体杂质的合成方法，其特征在于，所述(2r,3r)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1h-(1,2,4)-三氮唑-1-基]硫代丁酰胺和所述溶剂的体积比例为1:（4-8）。
9.根据权利要求2所述的硫酸艾沙康唑中间体杂质的合成方法，其特征在于，所述纯化后处理包括析晶处理，所述析晶处理的析晶溶剂包括氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液和水中的至少一种。
技术总结
本发明涉及一种硫酸艾沙康唑中间体杂质的合成方法，涉及有机合成技术领域，所述硫酸艾沙康唑中间体杂质是通过将(2R,3R)‑3‑(2,5‑二氟苯基)‑3‑羟基‑2‑甲基‑4‑[1H‑(1,2,4)‑三氮唑‑1‑基]硫代丁酰胺和2‑溴‑4'‑氰基苯乙酮加入溶剂中进行反应制得。本发明提供了一种硫酸艾沙康唑中间体杂质的新合成路线，并制备出高纯度及数量符合检测要求的硫酸艾沙康唑中间体杂质，可对艾沙康唑中间体、原料药中相应杂质进行准确的定性与定量，有利于提升艾沙康唑原料药的质量，且杂质制备过程简便，所得杂质纯度和收率高。
技术研发人员：沈芃,李石林,杨应朗,王波,白银昊
受保护的技术使用者：成都天兴致远生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23