一种二芳基甲胺衍生物的制备方法与流程

本发明涉及碳环化合物合成，尤其涉及一种二芳基甲胺衍生物的制备方法。

背景技术：

1、手性化合物作为医药、农药、香料以及功能材料的前体、中间体或最终产物，在精细化工生产中占有极其重要的地位。研究获取单一对映体化合物方法仍然是当代化学家的首要任务之一。碳杂原子键(c-x)普遍存在于自然界生物分子中，是有机化合物分子结构中最活跃的部分之一，也是合成这些对映体产物基本骨架原材料之一，因此构造c-x键是有机化学家们研究的热点。

2、尽管现有技术中广泛致力于利用弱配位开发广泛有用的底物的c-h活化反应，但设计实用的胺导向基团的成功有限。

3、虽然三氟甲酰基保护胺已显示出相对广泛的底物(苄胺、苯乙胺和丙胺)和转化(碘化、烯化、氟化和胺化)范围，但使用昂贵且具有腐蚀性的三氟甲酸酐安装三氟甲酰部分，以及去除所需的相对苛刻的程序，限制了它作为一个综合有用的导向选择的吸引力。已经开发了替代的两步脱保护条件，最近通过去对称化和动力学拆分开发三氟甲酰保护胺的对映选择性碘原子的成功为我们提供了动力，以寻求胺底物的实用指导基团，从而允许快速合成有价值的手性胺支架。尽管有一些关于游离胺和叔胺催化的二价钯催化的c-h芳基化反应的报道，但这些转化的范围是有限的。因此，发展各种过渡金属催化剂，高效地进行c-h键活化是目前面临的重要挑战。在pd催化c-h键活化反应中存在的主要障碍是需要一个和pd结合的配体，控制其插入c-h键的化学、区域和立体选择性。

4、然而，目前对c-h键活化的有效方法不多，其活性和选择性调控很困难。特别是应用在二芳基甲基胺与芳基硼酸频哪醇酯的对映体选择性邻位c-h偶联反应。

技术实现思路

1、针对现有技术中所存在的不足，本发明提供了一种二芳基甲胺衍生物的制备方法，其解决了现有技术中二芳基甲基胺与芳基硼酸频哪醇酯反应对邻位c-h偶联的选择性差、目标产物的收率低的问题。

2、本发明提供一种二芳基甲胺衍生物的制备方法，将式ⅱ化合物、芳基硼酸频哪醇酯、钯催化剂、配体、溶剂、氧化剂在碱性环境下同时加入至反应容器中进行反应，反应产物经萃取、水洗、干燥、纯化后得到二芳基甲胺衍生物(ⅰ)，其反应式为：

3、

4、其中，x选自甲基、氯、氟、甲氧基中的任意一种，

5、所述钯催化剂为pd(oac)2,所述配体为且r2选自烷基、烷氧基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基中的一种。

6、进一步，所述添加剂为ag2co3。

7、进一步，所述氧化剂为1,4-苯醌。

8、进一步，所述溶剂为二甲基亚砜。

9、进一步，所述碱性环境由nahco3提供。

10、进一步，所述式ⅱ化合物:芳基硼酸频哪醇酯:钯催化剂:配体:添加剂：氧化剂:碳酸氢钠的摩尔比为1:2:0.1:0.15:2.5:0.5:6。

11、进一步，所述反应的温度为80℃，时间为20h。

12、进一步，所述配体的制备方法包括以下步骤：在有机溶剂、酰化剂、催化剂、有机碱存在下，具有式b所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物与式c的化合物发生反应，制备式a所示的化合物，反应式如下：

13、

14、其中，r1选自氢、烷基、烷氧基、芳基、杂芳基中的一种，r2选自烷基、烷氧基、芳基、杂芳基中的一种。

15、进一步，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述催化剂为n,n-二甲基甲酰胺，所述有机碱为三乙。

16、进一步，式b所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物:式c所示的化合物:酰化剂:有机碱的摩尔比为0.9-1:1-1.1:1.3-1.5:3；

17、按mol/l计，式a所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物:催化剂为1:0.01；

18、所述反应的时间为5-7小时，反应温度为0℃-室温。

19、本发明的技术原理为：在不对称催化反应中，手性配体在手性控制和催化效率上，都起着至关重要的作用，而1,1'-螺二氢茚配体是基于螺二氢茚骨架发展出来的多种类型配体，包括单膦、双膦、膦-噁唑啉配体、膦-氮配体、双噁唑啉配体、膦-胺基-吡啶以及手性膦酸等，具有c2对称性，以及刚性强、稳定性高、易于修饰等特点；鉴于现有的1,1'-螺二氢茚配体的缺陷，本发明将n-酰基氨基酸结构引入到螺环中，设计了一种具有c2对称性的新型螺环配体((r)-2,2',3,3'-四氢-1,1'-螺二[茚]-7-羰基)-α-氨基酸衍生物。经研究发现，该配体与钯的阳离子络合物可以高选择性地活化c-h键，促进生成c-c/c-x键，以高达90％以上的对映选择性得到所需的目标产物。利用新合成的配体桥联的pd金属催化剂顺利实现了催化二芳基甲基胺与芳基硼酸频哪醇酯的对映体选择性邻位c-h偶联反应，获得了高达99％ee。

20、相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：通过本发明设计的配体，使得该配体的使用，能促进反应过程中二芳基甲基胺与芳基硼酸频哪醇酯的对映体选择性邻位c-h偶联的选择性(99％ee)，同时提高了目标产物二芳基甲基胺衍生物的收率。

技术特征：

1.一种二芳基甲胺衍生物的制备方法，其特征在于：将式ⅱ化合物、芳基硼酸频哪醇酯、钯催化剂、配体、溶剂、氧化剂在碱性环境下同时加入至反应容器中进行反应，反应产物经萃取、水洗、干燥、纯化后得到二芳基甲胺衍生物(ⅰ)，其反应式为：

2.如权利要求1所述的一种二芳基甲胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述添加剂为ag2co3。

3.如权利要求1所述的一种二芳基甲胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为1,4-苯醌。

4.如权利要求1所述的一种二芳基甲胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为二甲基亚砜。

5.如权利要求1所述的一种二芳基甲胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱性环境由nahco3提供。

6.如权利要求5所述的一种二芳基甲胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述式ⅱ化合物:芳基硼酸频哪醇酯:钯催化剂:配体:添加剂：氧化剂:碳酸氢钠的摩尔比为1:2:0.1:0.15:2.5:0.5:6。

7.如权利要求1所述的一种二芳基甲胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应的温度为80℃，时间为20h。

8.如权利要求1所述的一种二芳基甲胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述配体的制备方法包括以下步骤：在有机溶剂、酰化剂、催化剂、有机碱存在下，具有式b所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物与式c的化合物发生反应，制备式a所示的化合物，反应式如下：

9.如权利要求8所述的一种二芳基甲胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷；所述催化剂为n,n-二甲基甲酰胺，所述有机碱为三乙胺。

10.如权利要求8所述的一种二芳基甲胺衍生物的制备方法，其特征在于：

技术总结
本发明提供了一种二芳基甲胺衍生物的制备方法，将式Ⅱ化合物、芳基硼酸频哪醇酯、钯催化剂、配体、溶剂、氧化剂在碱性环境下同时加入至反应容器中进行反应，反应产物经萃取、水洗、干燥、纯化后得到二芳基甲胺衍生物(Ⅰ)，其反应式为：其中，x选自甲基、氯、氟、甲氧基中的任意一种，所述钯催化剂为Pd(OAc)2,所述配体为且R2选自烷基、烷氧基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基中的一种。本发明通过选择适宜性的配体，增加了二芳基甲基胺与芳基硼酸频哪醇酯的对映体选择性邻位C‑H偶联的可能性，确保收率的同时还提高了选择性。

技术研发人员：严普查,周波,程厚安,华允宇,宋灵杰,张禹,李原强
受保护的技术使用者：浙江九洲药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23