本发明属于药物制剂,具体涉及一种单硝酸异山梨酯时滞控释片及其制备方法。
背景技术:
1、单硝酸异山梨酯的化学名为1,4,3,6-二脱水-d-山梨糖醇-5-硝酸酯,又名5-硝酸异山梨酯,是二硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物。单硝酸异山梨酯药理作用是松弛血管平滑肌,主要用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗;或与洋地黄或利尿剂联合应用,治疗慢性充血性心力衰竭;以及治疗老年单纯性收缩期高血压、高血压危象和围手术期的急性高血压等。
2、单硝酸异山梨酯普通片或胶囊为最早上市的制剂,需每天多次服药,血药浓度波动大,药物峰浓度过高,不良反应严重;后来上市了缓释制剂,降低了药物峰浓度,减少了部分不良反应,但起效慢,不利于急症的治疗。为使制剂既速效、又长效,又上市了单硝酸异山梨酯的速、缓释制剂,二者的比例为速释:缓释=3:7,例如,德国许瓦兹药厂的速缓释胶囊,商品名为异乐定;无锡华裕制药厂的速缓释胶囊,商品名为再晟;北京赛科药业的速缓释胶囊,商品名为艾司莫。速、缓释制剂的速释部分能迅速起效,迅速缓解心绞痛症状;缓释部分能长时间维持有效血药浓度,较长时间内缓解心绞痛症状。
3、然而,速、缓释制剂存在一定问题:其一,速、缓释制剂中,缓释和速释两种释放方式的重叠易产生较高的血药浓度,加上治疗期间长期、反复的用药刺激,使得受体灭活,可引起较严重的耐药性。其二,该双剂量载药技术中,不同制剂形式的剂量需严格控制。其三,该类制剂大部分还需要将速释层通过包衣方式负载,多次包衣使工艺变得复杂。其四,单硝酸异山梨酯还存在升华特性,多次包衣过程中,较难避免雾化过程中单硝酸异山梨酯成分的损失,无法准确控制载药量,制剂的储存过程中包衣膜还易老化,继而可能导致释放变慢等问题。
4、为避免上述问题的产生,同时兼顾冠心病患者心绞痛的凌晨突发时段,以及上午发病的高危时段,出现了一些单硝酸异山梨酯延迟释放制剂。
5、cn101143140a公开了一种单硝酸异山梨酯定时速释缓释制剂,通过片芯外的不同材料包衣层产生释药时滞效应,及多层含药层来调节药物释放速率。cn101342151a公开了一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片制剂,存在药物活性成分释放不完全等缺点。cn102293760b公开了一种单硝酸异山梨酯择时控释制剂,包含带有释药孔的半透膜、隔离衣膜以及由含药层和助推层组成的双层片芯,具有一定的延迟释放效果,但后期释不完全。
6、cn114831952a公开了一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片,通过多层压片以及延迟层打孔的方式实现药物的延迟及非线性释放要求,含药层中包括一层、两层或两层以上的含药层,并随着含药层数的增加,延迟释放的时间点延后,但存在需要严格限定各药层中药物用量的缺陷,工艺操作难度较大。
7、因此,亟需提供一种择时控制释放药物的单硝酸异山梨酯制剂,既能全面覆盖冠心病患者的每天易发作时段,同时制备工艺简便易行,制剂稳定性高。
技术实现思路
1、鉴于现有技术中,单硝酸异山梨酯制剂存在的不足,本发明提供一种单硝酸异山梨酯时滞控释片。该控释片可实现择时缓慢释放单硝酸异山梨酯,制备工艺简单,且片剂的表面性状较好、质量稳定。
2、单硝酸异山梨酯为白色针状结晶或结晶性粉末,熔点较低,在制剂制备、存储过程、及高温和高湿环境下易出现原料析出结晶现象;且单硝酸异山梨酯极易吸潮,吸潮后极易水解,影响制剂的稳定性。
3、针对上述问题,发明人将单硝酸异山梨酯填充于载体材料的孔隙内,利用缓控释层和崩解辅料实现择时时滞释药,同时也避免了单硝酸异山梨酯暴露于片剂表面出现的升华析晶问题。
4、但单硝酸异山梨酯本身存在受热或受到撞击、挤压易发生爆炸的特点,因此熔融挤出、研磨、高速混合等制剂技术受限。在辅料的筛选过程中,发明人发现自制的硅化微晶纤维素比表面积大,sio2均匀分布在微晶纤维素的表面,形成丰富的氢键,孔隙多,可较好地吸附负载单硝酸异山梨酯,但如何将单硝酸异山梨酯在不受挤压的条件下负载于硅化微晶纤维素存在技术障碍。
5、具体而言,本发明的目的是通过以下技术方案实现的:
6、一种单硝酸异山梨酯时滞控释片,包含单硝酸异山梨酯、白蜂蜡、三硬脂山梨坦、硅化微晶纤维素和药学上可接受的其他辅料
7、优选地,所述控释片中,单硝酸异山梨酯与白蜂蜡、三硬脂山梨坦的重量比为1:(10~15):(4~8)。
8、优选地,所述控释片中,药学上可接受的其他辅料为崩解剂和包衣。
9、进一步优选地,所述控释片中,崩解剂与单硝酸异山梨酯的重量比为0.1~1:1。
10、进一步优选地,所述控释片中,崩解剂为羧甲基淀粉钠。
11、优选地,所述控释片中,包衣中含有微晶蜡和甘露醇。
12、本发明还提供了一种上述单硝酸异山梨酯时滞控释片的制备方法,包含如下步骤:
13、a.单硝酸异山梨酯乳液的制备:将白蜂蜡预热至60~65℃后,加入三硬脂山梨坦,搅拌均匀成油相;另取甘油、组氨酸加入定量的注射用水中,搅拌均匀成水相,预热至60~65℃;将水相缓慢加入油相中,得w/o乳液型基质;然后加入单硝酸异山梨酯,调节ph值7.0~7.5,匀质后得单硝酸异山梨酯乳液;
14、b.硅化微晶纤维素凝胶的制备:将微晶纤维素和乙二醇混合均匀,调节ph值至11,60~70℃,搅拌溶胀;然后添加正硅酸正丙酯和乙二醇的混合溶液,继续搅拌反应10h,结束后,于室温下静置,过滤,用去离子水洗涤后再次过滤,得硅化微晶纤维素凝胶;
15、c.将单硝酸异山梨酯乳液与硅化微晶纤维素凝胶混合,冷冻干燥后,加入崩解剂,干法制粒;
16、d.包衣:使用微晶蜡、甘露醇制备的包衣液进行包衣,即得单硝酸异山梨酯时滞控释片。
17、优选地,所述制备方法的步骤a中,渗透剂甘油的加入重量为乳液体积的0.1~0.7%,w/v,即g/ml。
18、优选地,所述制备方法的步骤a中,抗氧剂组氨酸的加入重量为乳液体积的0.01~0.5%,w/v,即g/ml。
19、优选地,所述制备方法的步骤a中,单硝酸异山梨酯的加入重量为乳液体积的1~5%,w/v,即g/ml。
20、进一步优选地,所述制备方法的步骤a中,单硝酸异山梨酯的加入重量为乳液体积的1%,w/v,即g/ml。
21、优选地,所述制备方法的步骤b中,微晶纤维素与单硝酸异山梨重量比为1~5:1。
22、优选地,所述制备方法的步骤b中,溶胀过程中的微晶纤维素与乙二醇的重量体积比为1:15~20,w/v,即g/ml。
23、优选地,所述制备方法的步骤b中,正硅酸正丙酯和乙二醇的混合溶液的加入体积与微晶纤维素的重量比为5:1,v/w,即ml/g,所述正硅酸正丙酯和乙二醇的混合溶液中的正硅酸正丙酯与乙二醇的体积比为1:3。
24、优选地,所述制备方法的步骤b中,ph值调节剂为1mol/l的碳酸钠水溶液。
25、优选地,所述制备方法的步骤b中,所得硅化微晶纤维素凝胶的胶束粒径为180~200nm。
26、优选地,所述制备方法的步骤d中,包衣增重3~8%。
27、本发明与现有技术相比具有如下突出优势:
28、1、由于单硝酸异山梨酯原料对温度敏感,是针状结晶,在压片过程中流动性差且很容易导致分层,用水或者乙醇直接制粒时,容易造成析晶,还可能会产生爆炸;而本发明是将单硝酸异山梨酯负载于载体材料硅化微晶纤维素中,并使用干法制粒,避免上述问题的出现;
29、2、本发明中,将单硝酸异山梨酯作成包合物乳液,使用三硬脂山梨坦、组氨酸和白蜂蜡可提高片剂的稳定性,而使用其他的司盘则无此效果,推测与三硬脂山梨坦结构中含有稳定的柔性硬脂酸支链有关;
30、3、与一般性的载药乳剂相比,本发明的药物在空白o/w型乳液制备完成后加入,减少了单硝酸异山梨酯在体系中的存留时间,且在药物加入过程中或者药物加入之后,不再对体系进行加温或高能量的机械搅拌/均质,因此可减小或避免制剂制备过程中单硝酸异山梨酯的降解;
31、4、本发明制备的硅化微晶纤维素,比表面积大,孔隙多,可较好地吸附负载单硝酸异山梨酯;
32、5、本发明所得控释片,释药时滞与受试者正常生理条件(ph值及消化液)和释药时解剖生理部位无关,在该时滞片芯快速、完全解聚,体内实验确定可按预定时滞后稳定释药;
33、6、本发明控释片的制备过程中,因药物包合于乳液中,避免了使用多层含药层达到控释释药时,需严格定量各药层中药物的操作,使得本发明的制备工艺操作方便,成本低廉,更加环保。
1.一种单硝酸异山梨酯时滞控释片,其特征在于,所述控释片包含单硝酸异山梨酯、白蜂蜡、三硬脂山梨坦、硅化微晶纤维素和药学上可接受的其他辅料。
2.如权利要求1所述的控释片,其特征在于,所述控释片中,单硝酸异山梨酯与白蜂蜡、三硬脂山梨坦的重量比为1:(10~15):(4~8)。
3.如权利要求1所述的控释片,其特征在于,所述控释片中,药学上可接受的其他辅料为崩解剂和包衣。
4.如权利要求1所述的控释片,其特征在于,所述控释片中,崩解剂与单硝酸异山梨酯的重量比为0.1~1:1。
5.如权利要求3所述的控释片,其特征在于,所述控释片中,包衣中含有微晶蜡和甘露醇。
6.一种如权利要求1所述控释片的制备方法,其特征在于,所述制备方法包含如下步骤:
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法的步骤a中,单硝酸异山梨酯的加入重量为乳液体积的1~5%,w/v,即g/ml。
8.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法的步骤a中,甘油的加入重量为乳液体积的0.1~0.7%,w/v,即g/ml。
9.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法的步骤a中,组氨酸的加入重量为乳液体积的0.01~0.5%,w/v,即g/ml。
10.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,优选地,所述制备方法的步骤b中,微晶纤维素与单硝酸异山梨重量比为1~5:1。