一种钛催化的联吡啶类化合物及类似物的合成方法

本发明涉及有机化合物制备以及催化合成领域，具体涉及一种联吡啶类化合物及类似物的合成方法。

背景技术：

1、联吡啶及其衍生物或类似物是一类非常重要的含氮型双齿配体，在配位化学、分析化学、超分子化学、纳米化学等中有着极其广泛的应用[hapke,m.；brandt,l.；lützen,a.chem.soc.rev.2008,37,2782]；在有机化学中，联吡啶化合物常常是过渡金属催化反应催化剂的优良配体，不少光学活性联吡啶又在不对称催化反应中占有重要的地位[fletcher,n.c.j.chem.soc.,perkin trans.1 2002,1831]。同时，不少的联吡啶化合物在天然产物化学中也占有非常重要的地位。例如caerulomycins与collismycins系列联吡啶天然产物，显示出良好生物活性[duan,x.f.；ma,z.q.；zhang,f.；zhang,z.b.j.org.chem.2009,74,939.]。

2、基于联吡啶及其衍生物或类似物的广泛应用和重要的生物活性，已有不少文献报道了此类化合物的合成方法，其中比较典型和通用的方法有下式所示两类：过渡金属催化的偶联反应和还原偶联反应[newkome,g.r.；patri,a.k.；holder,e.；schubert,u.s.eur.j.org.chem.2004,235]：

3、

4、上述式中方法(1)的优点是既可用于对称型产物的合成，也可用于非对称型产物的合成，但有一个明显的缺陷，即需要贵金属pd及膦配体。此外，使用大量有毒且络合性强的重金属zn和sn也给后处理带来不便，并造成产品和环境的污染。方法(2)虽然不必制备吡啶金属试剂，但由于人们一直认为生成的联吡啶或类似物可以络合催化金属(如pd，ni等)，从而使催化剂中毒而失去活性，因此此类反应通常要加入大量的催化金属如ni及配体，甚至使用等当量镍盐和四当量的三苯基膦才能使反应完成[janiak,c.；deblon,s.；uehlin,s.synthesis 1999,959]。这意味着这类制备不但使用大量的贵金属pd或有毒过渡金属ni及膦配体，还需使用有毒重金属锌或锰，显然为此类化合物的制备带来了很大的困难并造成试剂的浪费和环境污染。此外，现行的方法(2)绝大多数仅适用于对称型产物的制备。上述的两种方法，由于使用了有毒重金属的金属试剂或使用了大量的催化金属及配体，使得这些方法一般停留于实验室应用，难以乃至无法用于工业生产。

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6、基于对方法(2)的改进，段新方等开发一种新的联吡啶合成[段新方，廖连燕，孔兴蕊zl201310717930.4；liao,l.y.,kong,x.r.；duan，x.f.j.org.chem.2014,79,777]，如方法(3)所示。该法突出的优点是镍盐用量小且无需膦配体。但也存在一些不便之处，如ni2+、zn2+、mn2+与联吡啶络合性强，难以去除干净，且这些金属毒性大，存在环境污染的隐患。此外，在应用范围上，该发明较适合2,2'-联吡啶，其中特别适合对称型2,2'-联吡啶的合成。对于非对称的2,2'-联吡啶，这种方法需要其中一种卤代物过量使用才可获得理想的收率。从反应机制上讲，这一方法反应为两个卤代吡啶参与的还原偶联，需要使用大量的金属锌或锰做还原剂才能进行。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有制备联吡啶及其类似物技术中的缺陷，如：(1)使用贵金属(如pd)或有毒过渡金属(如ni)以及膦配体(2)使用大量的毒性大，络合性强且难以除去的重金属如zn或mn做金属试剂或还原金属；(3)应用范围有局限性，如还原偶联大多数情况下比较适用于对称型偶联且较适用于2,2'-联吡啶；从而提供了一种通用的无需贵金属或有毒金属及配体且可用于各种联吡啶衍生物(如2,2'-；2,3'-，3,3'-联吡啶)及类似物的合成方法。

2、为达到上述目的，本发明采用了如下的技术方案：

3、一种钛催化的联吡啶类化合物及类似物的合成方法，包括：

4、吡啶类卤代物或类似的n-杂芳烃卤代物、钛催化剂与吡啶类或类似的n-杂芳烃的格氏试剂在溶剂中混合加热偶联得到联吡啶类化合物及类似物。

5、优选地，吡啶类卤代物或类似的n-杂芳烃卤代物包括一取代、二取代或多取代的吡啶、哒嗪、喹啉、异喹啉或喹喔啉的卤代物，取代基为烷基、烷氧基、苯基、酮基、酯基、氰基、酰胺基和苄醇基中的一种或多种；卤代位置包括2位卤代和/或3位卤代。

6、优选地，所述吡啶类卤代物或类似的n-杂芳烃卤代物中卤原子为氯、溴或碘。

7、具体优选地，所述吡啶类卤代物包括2位卤代和/或3位卤代的卤代吡啶及其衍生物，所述卤代吡啶及其衍生物可以进行一取代、二取代或多取代，取代基为烷基、烷氧基、苯基、酮基、酯基、氰基、酰胺基和苄醇基中的一种或多种。

8、具体优选地，所述的类似的n-杂芳烃卤代物为与吡啶类似的卤代n-杂芳烃类化合物，包括2-卤代哒嗪、2-或3-卤代喹啉、1-、3-或4-卤代异喹啉、2-卤代喹喔啉以及一取代、二取代或多取代的2-卤代哒嗪、2-或3-卤代喹啉、1-、3-或4-卤代异喹啉、2-卤代喹喔啉，取代基为烷基、烷氧基、苯基、酮基、酯基、氰基、酰胺基和苄醇基中的一种或多种。

9、优选地，吡啶类或类似的n-杂芳烃的格氏试剂包括由2位、3位或4位卤代物制备获得的相应卤化镁以及licl的复合物，其中吡啶类或类似的n-杂芳烃包括一取代、二取代或多取代的吡啶、哒嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉，取代基为烷基、烷氧基、苯基、酮基、酯基、氰基、酰胺基和苄醇基中的一种或多种。

10、优选地，所述2位、3位或4位卤代物中卤原子为氯、溴或碘。

11、本发明中，吡啶类格氏试剂包括由2位或3位溴代或碘代吡啶衍生物制备获得的相应吡啶卤化镁以及licl的复合物，其中卤代吡啶衍生物包括一取代、二取代或多取代的2-及3-溴代或碘代吡啶，取代基为烷基、烷氧基、苯基、酮基、酯基、氰基、酰胺基和苄醇基中的一种或多种。

12、本发明中，与吡啶类似的n-杂芳烃类化合物(还可以称为六元含氮杂环芳烃)的格氏试剂包括由2-溴代或碘代哒嗪、2-或3-溴代或碘代喹啉、1-、3-或4-溴代或碘代异喹啉、2-溴代或碘代喹喔啉以及一取代、二取代或多取代的2-溴代或碘代哒嗪、2-或3-溴代或碘代喹啉、1-、3-或4-溴代或碘代异喹啉、2-溴代或碘代喹喔啉制备的相应卤化镁以及与licl的复合物，取代基为烷基、烷氧基、苯基、酮基、酯基、氰基、酰胺基和苄醇基中的一种或多种。

13、在本发明中，吡啶类卤代物或类似的n-杂芳烃卤代物的卤代位置除了2位或3位，还可以是4位或5位或6位，具体的卤代数量可以是一个位置被卤代也可以是两个位置卤代，甚至可以是三个或四个位置被卤代。

14、本发明中，烷基为1至10个碳的烷基，比如甲基、异丙基；烷氧基为1至10个碳的烷氧基，比如甲氧基；酮基为1至10个碳的酮基，比如苯甲酮基；酯基为1至10个碳的酯基，比如甲酸乙酯基、甲酸苯甲酯基；酰胺基为1至10个碳的酰胺基，比如n,n-二甲基甲酰胺基、n-甲基甲酰胺基。

15、优选地，所述钛催化剂为ti(or)mcln，其中m+n＝4，ro基的来源醇roh包括1至4个碳的烷基单醇、乙二醇、丙二醇、二缩乙二醇或n-烷基二乙醇胺，其中烷基单醇或n-烷基二乙醇胺中的烷基包括1至4个碳的烷基。钛催化剂中的ro可以选择一种醇基，也可以是不同的醇基，比如ti-1或ti-2。

16、优选的，所述溶剂为四氢呋喃以及四氢呋喃与甲苯的混合液。

17、优选的，加热温度为40～100℃。吡啶类或类似的n-杂芳烃的格氏试剂与吡啶类卤代物或类似的n-杂芳烃卤代物的摩尔比范围为2.5：1.0～1.0：1.0；钛催化剂用量为卤代物用量的8mol％～30mol％。

18、本发明所述的方法的反应机理如下式所示：

19、

20、本发明中钛催化制备联吡啶衍生物及类似物，通过对偶联反应催化体系的创新、反应机制的突破、对催化剂和反应条件的根本改变，从而得到了一种实施性强的生产工艺路线。人们普遍认为联吡啶及类似物可以与催化金属络合，从而毒化催化剂，现行的措施是采用催化活性高贵金属pd及配体，或加大有毒过渡金属ni及膦配体的用量，以抵消联吡啶及类似物与催化金属的络合；另外，现行的措施中还不得不使用络合性强的大量的有毒重金属如sn,zn,mn等。这些手段都会给造成成本的上升和环境的污染。本发明经过精心设计、不断的总结和反复的探索，提出了新的机制和措施，首次利用低毒、廉价且人体可以耐受的钛元素做催化剂；催化吡啶类格氏试剂或其他六元n-杂芳烃格氏试剂与卤代吡啶衍生物或其他六元n-杂芳烃卤代物偶联，从而突破了现行方法的限制，不但不需要贵金属pd或有毒金属ni及膦配体，而且还取消了使用有毒重金属如sn,zn,mn，很大程度上降低催化剂的用量，使得人们普遍认为困难的合成变得温和、选择性高、通用型强，从而建立了一种高效，实用和较环保的制备方法。

21、本发明提供的联-芳香n杂环类化合物尤其是联吡啶及类似物的新合成方法，首次使用钛试剂催化卤代吡啶及衍生物或类似物与吡啶及衍生物的格氏试剂偶联，具有如下的优点：

22、1)不需要使用贵金属如pd或有毒金属如ni及价格高、毒性大有机膦等配体。

23、2)催化金属钛地壳中丰度高、廉价，低毒；用量可低至8mol％。

24、3)操作简单，且条件温和，易于放大，特别适合工业化生产。

25、4)适用范围广泛，适合各种联吡啶。

26、5)收率高，成本低。

技术特征：

1.一种钛催化的联吡啶类化合物及类似物的合成方法，所述合成方法包括：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，吡啶类卤代物或类似的n-杂芳烃卤代物包括一取代、二取代或多取代的吡啶、哒嗪、喹啉、异喹啉或喹喔啉的卤代物，取代基为烷基、烷氧基、苯基、酮基、酯基、氰基、酰胺基和苄醇基中的一种或多种；卤代位置包括2位卤代和/或3位卤代。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述吡啶类卤代物或类似的n-杂芳烃卤代物中卤原子为氯、溴或碘。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，吡啶类或类似的n-杂芳烃的格氏试剂包括由2位、3位或4位卤代物制备获得的相应卤化镁以及licl的复合物，其中吡啶类或类似的n-杂芳烃包括一取代、二取代或多取代的吡啶、哒嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉，取代基为烷基、烷氧基、苯基、酮基、酯基、氰基、酰胺基和苄醇基中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述2位、3位或4位卤代物中卤原子为氯、溴或碘。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述钛催化剂为ti(or)mcln，其中m+n＝4，ro基的来源醇包括1至4个碳的烷基单醇、乙二醇、丙二醇、二缩乙二醇或n-烷基二乙醇胺，其中n-烷基的烷基包括1至4个碳的烷基。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃或四氢呋喃与甲苯的混合液。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，加热偶联的温度为40～90℃；吡啶类或类似的n-杂芳烃的格氏试剂与吡啶类卤代物或类似的n-杂芳烃卤代物的摩尔比范围为2.5：1.0～1.0：1.0；钛催化剂用量为卤代物用量的8mol％～30mol％。

技术总结
本发明公开了一种钛催化的联吡啶类化合物及类似物的合成方法，包括：吡啶类卤代物或类似的N‑杂芳烃卤代物、钛催化剂与吡啶类或类似的N‑杂芳烃的格氏试剂在溶剂中混合加热偶联得到联吡啶类化合物及类似物。本发明无需使用有毒过渡金属Ni或贵金属Pd及膦配体，同时也无需使用有毒重金属如锌或锰，操作简便，条件温和，易于放大，适用范围非常广泛，收率高，成本低且环境友好。

技术研发人员：段新方,赵金龙,焦苗苗,马晓娣
受保护的技术使用者：北京师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23