瑞帕利辛单药或联合抗PD-1抗体用于治疗疾病的方法

本发明涉及医药，具体涉及瑞帕利辛(reparixin)单药或联合抗pd-1抗体用于治疗疾病的方法。

背景技术：

1、目前我国nafld患者数量高居世界首位，患病率已高达29.2％[1]。仅十年间，我国nafld患病率从18％升至29％，增速是西方国家两倍以上[2,3]。至2030年，nafld高发国家中患病率增速最快的仍将是中国，病例数预计增加29.1％[4]。

2、按29％的患病率估算，2018年我国有151,232例新发crc患者同时伴有nafld，已非常接近排名第二位的美国全部新发crc病例数。实际病例数将超过此数，因为在crc高发的50-69岁人群中，nafld患病率更高[1]。

3、目前，nash和nafld的一线治疗主要采取干预生活方式的疗法，如饮食热量限制和运动等，其中对于生活方式干预6个月后仍未达到疾病缓解的肥胖患者，可以考虑进行减肥手术。

4、nafld治疗药物的开发在过去的10年中蓬勃发展，主要针对代谢综合征和肝脏损伤，常见药物有抗氧化剂、代谢修饰剂、抗纤维化药物等，但是目前尚未有批准的药物治疗方案。纠正脂质代谢异常药物包括乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂、硬脂酰辅酶a去饱和酶-1(scd1)抑制剂、脂肪酸合成酶(fasn)抑制剂、过氧化物酶体增殖受体(ppar)-α/δ激动剂、甲状腺激素β受体(thrβ)激动剂等。

5、肝脏是实质器官中最常发生恶性肿瘤转移的器官(6)；crc结直肠癌是转移性肝癌最常见的原发瘤来源。大宗临床病例回顾性分析证实，当发现crc原发肿瘤时，8％～9％的患者被诊断同时性肝转移(synchronous colorectal liver metastases,syncrlm)[5,6](7,8)，另外有20％～33％的患者在随后治疗中出现异时性肝转移(metachronous livermetastases,metcrlm)[7,8](9,10)，最终超过一半的crc患者直接死于肝转移。因此，crlm是影响crc治疗效果及预后的关键因素。

6、临床研究方面，一项对1990-2014年间手术的crc患者的回顾性分析显示：nash组与非nash组间肝转移发生率无显著差异[9]。另一项前瞻性临床研究结果则显示：在根治性crlm切除后，脂肪肝(fatty liver disease,fld；作者未区分nafld)是肝脏局部复发的独立危险因素[10]。

7、总体来说，伴发nafld可促进crc的发生与进展这一点已较明确。近年来已开始关注nafld对crlm的具体影响，但尚无一致广泛接受的结论，需进一步深入研究[11]。如果能准确识别并针对性治疗，这一部分特定患者将会受益。

8、免疫检查点抑制(immune checkpoint inhibition,ici)联合程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,pd-1)阻滞剂对微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high,msi-h)crc患者有效，但这一比例不足局部晚期或转移性crc患者的5％[12]。在所有crc患者中，ici的客观缓解率不到5％[13,14]。然而，肿瘤浸润淋巴细胞与预后相关。免疫评分(对crlm患者cd3+和cd8+t细胞密度进行分级)与较好的预后相关[15]，高调节性t细胞(treg细胞)浸润与较短的os相关[16]。肿瘤相关巨噬细胞(tams)的密度和形态均与crlm患者的生存相关[17,18]。因此，需要有效的免疫治疗来增强crlm中受损的肿瘤免疫微环境。同样在小鼠体内实验，pd-1单药治疗对肝脏肿瘤生长无抑制作用，肝癌对pd-1治疗较差的反应主要归因于独特的肝脏免疫耐受微环境，与肿瘤来源或类型无关[19]。

9、reparixin已被证明可在各种损伤模型中减轻炎症反应。自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats,shr)皮下注射reparixin(5mg/kg)，每日1次，连续3周，有效降低收缩压，增加血流量[20]。雷帕利辛可降低小鼠大脑中动脉闭塞/再灌注(middle cerebral artery occlusion/reperfusion,mcao)后脑内il-1β水平[21]。另外，最近基础研究表明reparixin在胃癌治疗中延长总体生存率(overall survival,os)，驱动程序性死亡配体1巨噬细胞的减少，并促进抗肿瘤免疫[22]。

10、肝细胞癌是我国高发且侵袭转移程度高的恶性肿瘤。li等研究发现，阻断ccl2-ccr2信号可以抑制肿瘤组织内部tams的浸润和m2极化，激活cd8+t细胞。通过建立小鼠肝癌细胞hepa1-6、lpc-h12、h22的多种肝癌模型(同源小鼠原位肝癌模型、术后复发模型、皮下接种模型)，使用ccr2拮抗剂rdc018(30mg/kg)处理或者通过利用ccr2基因敲除小鼠阻断ccl2-ccr2信号，能够显著抑制肿瘤生长和转移、降低手术后复发、延长生存期[23]。loberg教授等报道了在scid小鼠(t细胞和b细胞免疫缺陷)皮下注射前列腺癌细胞vcap，靶向人源ccl2中和抗体cnto888或小鼠ccl2中和抗体c1142都能显著抑制皮下移植瘤的生长，并减少cd68+巨噬细胞浸润以及肿瘤微血管的形成[24]。ccr2a和抗pd-1的双重治疗可以极大地抑制残留肿瘤的生长，减少远处转移；与ccr2a和抗pd-1单独治疗相比，接受双重治疗的小鼠的生存期显著延长，双重治疗小鼠cd8+细胞的数量和细胞溶解功能明显增加。临床前动物实验研究表明靶向ccl2-ccr2轴具有显著抗肿瘤生长及抑制转移的作用。一项评估ccr2拮抗剂rdc018对肝细胞癌的临床前研究显示，其抑制了肿瘤生长和转移，减少了术后复发，延长了生存期。目前,有众多小分子免疫疗法已进人临床开发阶段，可作为单一疗法或与抗体药、传统化疗药相结合,进一步提高抗肿瘤疗效或改善检查点抑制剂耐药问题。

技术实现思路

1、为了改善上述技术问题，第一方面，本发明提供瑞帕利辛(reparixin)或其可药用盐在制备治疗和/或预防结直肠癌转移性肝癌crlm的药物中的应用。

2、在一些实施方案中，结直肠癌转移性肝癌为伴发nafld的结直肠癌转移性肝癌。

3、在一些实施方案中，瑞帕利辛可药用盐选自赖氨酸盐和钠盐。

4、在一些实施方案中，根据患者体重给药，所述瑞帕利辛或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量为0.1～10.0mg/kg，可以为0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg或任意两数值间任意值。

5、在可选实施方案中，所述瑞帕利辛或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量为0.1～100mg，可以为0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg或任意两数值间任意值。

6、第二方面，本发明还提供一种治疗和/或预防结直肠癌转移性肝癌crlm的方法，包括向患者施用瑞帕利辛(reparixin)或其可药用盐。

7、在一些实施方案中，结直肠癌转移性肝癌为伴发nafld的结直肠癌转移性肝癌。

8、在一些实施方案中，瑞帕利辛可药用盐选自赖氨酸盐和钠盐。

9、在一些实施方案中，根据患者体重给药，所述瑞帕利辛或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量为0.1～10.0mg/kg，可以为0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg或任意两数值间任意值。

10、在可选实施方案中，所述瑞帕利辛或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量为0.1～100mg，可以为0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg或任意两数值间任意值。

11、第三方面，本发明提供瑞帕利辛(reparixin)或其可药用盐在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝病nafld的药物中的应用。

12、在一些实施方案中，非酒精性脂肪性肝病包括原发性非酒精性脂肪性肝病、继发性非酒精性脂肪性肝病。

13、在一些实施方案中，非酒精性脂肪性肝病包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化。

14、在一些实施方案中，瑞帕利辛可药用盐选自赖氨酸盐和钠盐。

15、在一些实施方案中，根据患者体重给药，所述瑞帕利辛或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量为0.1～10.0mg/kg，可以为0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg或任意两数值间任意值。

16、在可选实施方案中，所述瑞帕利辛或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量为0.1～100mg，可以为0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg或任意两数值间任意值。

17、第四方面，本发明还提供一种治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝病nafld的方法，包括向患者施用瑞帕利辛(reparixin)或其可药用盐。

18、在一些实施方案中，非酒精性脂肪性肝病包括原发性非酒精性脂肪性肝病、继发性非酒精性脂肪性肝病。

19、在一些实施方案中，非酒精性脂肪性肝病包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化。

20、在一些实施方案中，瑞帕利辛可药用盐选自赖氨酸盐和钠盐。

21、在一些实施方案中，根据患者体重给药，所述瑞帕利辛或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量为0.1～10.0mg/kg，可以为0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg或任意两数值间任意值。

22、在可选实施方案中，所述瑞帕利辛或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量为0.1～100mg，可以为0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg或任意两数值间任意值。

23、第五方面，本发明还提供一种药物联用组合物，所述药物联用组合物包括抗pd-1抗体或其抗原结合片段与瑞帕利辛或其可药用盐。

24、在一些实施方案中，抗pd-1抗体或其抗原结合片段与瑞帕利辛或其可药用盐具有协同的药效作用。

25、在一些实施方案中，瑞帕利辛可药用盐选自赖氨酸盐和钠盐。

26、在一些实施方案中，pd-1抗体为pd-1单克隆抗体。

27、在一些实施方案中，pd-1抗体的轻链可变区包含分别如seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6所示的lcdr1、lcdr2和lcdr3。

28、在一些实施方案中，pd-1抗体的重链可变区包含分别如seq id no:1、seq id no:2和seq id no:3所示的hcdr1、hcdr2和hcdr3。

29、其中，上述各cdr序列如下表所示：

30、 名称 序列 编号 hcdr1 symms seq id no:1 hcdr2 tisgggantyypdsvkg seq id no:2 hcdr3 qlyyfdy seq id no:3 lcdr1 lasqtigtwlt seq id no:4 lcdr2 tatslad seq id no:5 lcdr3 qqvysipwt seq id no:6

31、在一些实施方案中，所述的pd-1抗体为人源化抗体。

32、在一些实施方案中，所述人源化抗体包含seq id no:10所示的轻链可变区或其变体，所述变体优选在seq id no:10所示的轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选a43s的氨基酸变化；所述人源化抗体包含seq id no:9所示的重链可变区或其变体，所述变体优选在seq id no:9所示的重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选g44r的氨基酸变化。

33、前述的人源化抗体重、轻链可变区的序列如下所示：

34、重链可变区，seq id no:9，

35、

36、轻链可变区，seq id no:10，

37、

38、在一些实施方案中，所述人源化抗体包含seq id no:8所示的轻链或其变体，所述变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选a43s的氨基酸变化；所述人源化抗体包含seq id no:7所示的重链或其变体，所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选g44r的氨基酸变化。

39、在一些实施方案中，所述的人源化抗体含有如seq id no:8所示的轻链，和如seqid no:7所示的重链。

40、所述人源化抗体重、轻链的序列如下所示：

41、重链，seq id no:7，

42、

43、轻链，seq id no:8，

44、

45、在一些实施方案中，根据患者体重给药，所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量为0.1～10.0mg/kg，可以为0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg或任意两数值间任意值。

46、在可选实施方案中，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量为10～300mg，可以为10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg或任意两数值间任意值，优选50～300mg，最优选200mg。

47、在一些实施方案中，根据患者体重给药，所述瑞帕利辛或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量为0.1～10.0mg/kg，可以为0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg或任意两数值间任意值。

48、在可选实施方案中，所述瑞帕利辛或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量为0.1～100mg，可以为0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg或任意两数值间任意值，优选1～20mg。

49、在本发明中优选的实施方案中，所述的抗pd-1抗体以注射的方式给药，例如皮下或静脉注射，注射前需将抗pd-1抗体配制成可注射的形式。特别优选的抗pd-1抗体的可注射形式是注射液或冻干粉针，其包含抗pd-1抗体、缓冲剂、稳定剂，任选地还含有表面活性剂。缓冲剂可选自醋酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、以及磷酸盐中的一种或几种。稳定剂可选自糖或氨基酸，优选二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖。表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，优选所述聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯为聚山梨酯20、40、60或80，最优选聚山梨酯20。最为优选的抗pd-1抗体的可注射形式包含抗pd-1抗体、醋酸盐缓冲剂、海藻糖和聚山梨酯20。

50、在一些实施方案中，所述联用药物组合物包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包括抗pd-1抗体与瑞帕利辛或其可药用盐联合使用治疗患者的癌症的说明。

51、在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其中所述抗pd-1抗体与瑞帕利辛或其可药用盐分开包装于各自的药盒中，所述药盒还包括抗pd-l1抗体与瑞帕利辛或其可药用盐联合使用治疗患者的癌症的说明。

52、在一些实施方案中，所述联用药物组合物包括抗pd-1抗体的药物组合物与瑞帕利辛或其可药用盐的药物组合物。

53、在一些实施方案中，所述联用药物组合物中，所述抗pd-1抗体与瑞帕利辛或其可药用盐各自呈药物组合物形式，可同时、顺序或间隔给药。

54、在一些实施方案中，所述联用药物组合物用于治疗和/或预防癌症。

55、在一些实施方案中，所述癌症包括肝癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌。

56、在一些实施方案中，所述癌症包括转移性肝癌、继发性肝癌。

57、在一些实施方案中，转移性肝癌包括结直肠癌转移性肝癌crlm、乳腺癌转移性肝癌、卵巢癌转移性肝癌、神经内分泌癌转移性肝癌、肺癌转移性肝癌。

58、在一些实施方案中，所述癌症为伴发nafld的结直肠癌转移性肝癌crlm。

59、在一些实施方案中，所述联用药物组合物提高肝脏中cd8+含量。

60、第六方面，本发明还提供上述药物联用组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。

61、在一些实施方案中，所述癌症为肝癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌。

62、在一些实施方案中，所述癌症为转移性肝癌、继发性肝癌。

63、在一些实施方案中，转移性肝癌包括结直肠癌转移性肝癌crlm、乳腺癌转移性肝癌、卵巢癌转移性肝癌、神经内分泌癌转移性肝癌、肺癌转移性肝癌。

64、在一些实施方案中，所述癌症为伴发nafld的结直肠癌转移性肝癌crlm。

65、第七方面，本发明还提供一种治疗癌症的方法，包括向患者施用上述药物联用组合物。

66、在一些实施方案中，所述癌症为肝癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌。

67、在一些实施方案中，所述癌症为转移性肝癌、继发性肝癌。

68、在一些实施方案中，转移性肝癌包括结直肠癌转移性肝癌crlm、乳腺癌转移性肝癌、卵巢癌转移性肝癌、神经内分泌癌转移性肝癌、肺癌转移性肝癌。

69、在一些实施方案中，所述癌症为伴发nafld的结直肠癌转移性肝癌crlm。

70、有益效果

71、本发明提供了瑞帕利辛(reparixin)新的制药用途，包括在制备治疗和/或预防结直肠癌转移性肝癌crlm(尤其是伴发nafld的结直肠癌转移性)的药物中的应用、在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝病nafld的药物中的应用。

72、本发明还提供了一种药物联用组合物，所述药物联用组合物包括抗pd-1抗体与瑞帕利辛。所述药物联用组合物可用于治疗和/或预防癌症，尤其是伴发nafld的结直肠癌转移性肝癌crlm。

技术特征：

1.瑞帕利辛(reparixin)或其可药用盐在制备治疗和/或预防结直肠癌转移性肝癌crlm的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结直肠癌转移性肝癌为伴发nafld的结直肠癌转移性肝癌。

3.瑞帕利辛(reparixin)或其可药用盐在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝病nafld的药物中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，

5.一种药物联用组合物，所述药物联用组合物包括抗pd-1抗体或其抗原结合片段与瑞帕利辛或其可药用盐。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，抗pd-1抗体或其抗原结合片段与瑞帕利辛或其可药用盐具有协同的药效作用。

7.权利要求5或6所述的药物联用组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述癌症为肝癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌，优选地所述癌症为转移性肝癌、继发性肝癌，转移性肝癌优选地包括结直肠癌转移性肝癌crlm、乳腺癌转移性肝癌、卵巢癌转移性肝癌、神经内分泌癌转移性肝癌、肺癌转移性肝癌，例如伴发nafld的结直肠癌转移性肝癌crlm。

技术总结
本发明提供了瑞帕利辛(Reparixin)新的制药用途，包括在制备治疗和/或预防结直肠癌转移性肝癌CRLM(尤其是伴发NAFLD的结直肠癌转移性)的药物中的应用、在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝病NAFLD的药物中的应用。本发明还提供了一种药物联用组合物，所述药物联用组合物包括抗PD‑1抗体与瑞帕利辛。所述药物联用组合物可用于治疗和/或预防癌症，尤其是伴发NAFLD的结直肠癌转移性肝癌CRLM。

技术研发人员：赵磊,杨越,陈云松
受保护的技术使用者：山东第一医科大学附属肿瘤医院（山东省肿瘤防治研究院、山东省肿瘤医院）
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23