电子转移I型光动力和光热联合治疗的苝二酰亚胺基光敏剂的制备及应用
本发明属于金属抗肿瘤配合物领域，具体涉及电子转移i型光动力和光热联合治疗的苝二酰亚胺基光敏剂的制备及应用。
背景技术：
1、癌症是最具生命威胁的疾病之一，预计在未来几十年内将成为死亡的主要原因和延长寿命的最大障碍。光动力疗法(pdt)由于其高时空可控性和微创性，正成为一种可靠的癌症精准治疗方法。传统的pdt虽然在癌症治疗方面有很大的优势，但由于受限的光组织穿透深度，对缺氧肿瘤的治疗效果低下，较低的光敏剂(ps)生物利用率，极大限制了其临床治疗。在pdt中，光敏剂是一个关键因素，它不仅对pdt的药效学和药代动力学效果有重要影响，而且对pdt的光学治疗深度和作用机理也有重要影响。因此，亟需探索先进的光敏剂以克服目前pdt的不足，提高pdt的临床应用。然而，大多数传统光敏剂主要通过产生单态氧(1o2)的氧依赖性ii型机制发挥细胞毒性，因此，pdt的疗效高度依赖于肿瘤中局部的氧含量。为了减轻对氧的依赖，i型光敏剂是pdt的一个很好的替代，然而，i型光敏剂的设计是一个相当大的挑战，因为ii型能量传递过程比i型电子传递过程快得多。因此，大多数报道的光敏剂都是ii型光敏剂，而i型光敏剂的开发还没有一个可靠的指导方针。光热疗法(ptt)，作为光学治疗中的一种，其依靠具有光热效应的纳米材料将光转化为热从而杀死癌细胞，可有效避免对正常细胞产生的毒副作用。具有大π共轭结构和电子缺陷性质的苝二酰亚胺(pdis)是i型光敏剂设计的有前途的候选材料。
技术实现思路
1、发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供了两种i型pdt和ptt联合治疗的苝二酰亚胺基光敏剂，与传统光敏剂相比，该苝二酰亚胺基光敏剂能够产生耐缺氧i型pdt的o2·-，同时具备优异的光热转换效率，有效提升了苝二酰亚胺基光敏剂在肿瘤诊断和治疗方面的潜在应用价值。同时苝二酰亚胺基光敏剂具有较高的最大吸收带波长，达到nir区，相比传统光敏剂的治疗与诊断深度更深。
2、本发明还提供两种苝二酰亚胺基光敏剂的纳米胶束的制备方法，两种化合物的纳米胶束分别能在635nm和730nm激光的照射下产生i型pdt的o2·-，同时产生较高的光热，因此有望成为潜在的pdt和ptt协同治疗肿瘤光敏剂。
3、本发明还提供所述两种i型pdt和ptt联合治疗的苝二酰亚胺基光敏剂、纳米胶束的制备方法和应用。本发明是一种简单有效的苝二酰亚胺光敏剂的胶束的制备方法，可极大改善传统有机药物的生物利用度及相容性，推动其临床应用。
4、技术方案：为了实现上述目的，本发明所述一种苝二酰亚胺光敏剂pdimp，其结构如式所示：
5、
6、本发明所述的苝二酰亚胺基光敏剂pdimp的制备方法，包括如下步骤：
7、(1)br-pdi的合成
8、取1,7-二溴-3,4,9,10-苝四羧酸亚胺加入n,n-二甲基甲酰胺和1,4-二氧六环，，再将n,n-二甲基-1,3丙二胺缓慢滴入，回流反应，反应结束后，冷却至室温，纯化后得到产物br-pdi；
9、(2)pdimp的合成
10、取br-pdi和n-甲基哌嗪，加入三乙胺，85℃反应，反应结束后冷却至室温，萃取，除去溶剂后纯化得到pdimp。
11、作为优选，具有635nm激发的i型pdt和ptt联合治疗的苝二酰亚胺基光敏剂化合物pdimp的制备路径如下所示：
12、
13、本发明i型光动力和光热联合治疗的苝二酰亚胺基光敏剂pdipy，其结构如式pdipy所示：
14、
15、本发明所述的苝二酰亚胺基光敏剂pdipy的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
16、(1)br-pdi的合成
17、取1,7-二溴-3,4,9,10-苝四羧酸亚胺加入n,n-二甲基甲酰胺和1,4-二氧六环，再将n,n-二甲基-1,3丙二胺缓慢滴入，回流反应，反应结束后，，冷却至室温，纯化后得到产物br-pdi；
18、(2)pdi-pld的合成
19、取br-pdi和环戊烷60℃反应，反应冷却至室温，除去溶剂后纯化样品得到pdi-pld；
20、(3)化合物pdipy的合成
21、取pdi-pld和碘甲烷于无水二氯甲烷中室温搅拌过夜，反应结束后除去溶剂，提纯，分离纯化得到光敏剂pdipy。
22、作为优选，pdt和ptt联合治疗的苝二酰亚胺基光敏剂化合物pdipy的制备路径如下所示：
23、
24、本发明所述纳米胶束由两亲性嵌段聚合物f127作为载药系统与所述的基于苝二酰亚胺光敏剂有机小分子化合物pdimp共组装得到；所述两亲性嵌段聚合物f127作为载药系统其结构如下式所示；
25、
26、本发明所述的纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：取化合物pdimp，两亲聚合物f127，加入无水甲醇溶解，逐滴加入至去离子水中，将混合溶液超声后转移至透析袋中透析。过滤透析袋中液体，冻干得到纳米胶束pdimp-nps。
27、本发明所述纳米胶束由所述的苝二酰亚胺基光敏剂pdipy通过分子间相互作用自组装制备得到。
28、本发明所述的纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：向化合物pdipy加入甲醇超声，将其缓慢加入超纯水中，继续超声，将所制溶液装入透析袋中进行透析，收集透析袋内液体冻干后即可制得纳米胶束pdipy-nps。
29、本发明所述的基于苝二酰亚胺光敏剂有机小分子化合物pdimp或者所述的电子转移i型光动力和光热联合治疗的苝二酰亚胺基光敏剂pdipy在制备治疗肿瘤药物中的应用。
30、本发明所述的纳米胶束在制备光学治疗肿瘤药物中的应用。
31、本发明考虑到pdi具有大π共轭结构和缺电子性质的苝二亚胺是i型光敏剂设计的理想材料的光理化性质，用官能团修饰pdi骨架以克服其局限性，对于实现i型pdt具有重要意义。为此，本发明基于大π共轭结构和电子缺陷性质的苝二酰亚胺进行结构改造，接入烷基链极大改善其溶解度，提出在pdi的基底位置引入电子给体基团，通过分子内电荷转移效应将吸收带红移到近红外区域，增加光学组织穿透深度，进一步实现电子交换能量的最大化，研究其在光动力和光热领域的协同抗肿瘤作用。
32、本发明提供了一类全新的具有730nm激发的i型pdt和ptt联合治疗的苝二酰亚胺基光敏剂pdipy纳米胶束，与传统光敏剂相比，其最低三态激发态(t1)的能量能够降低到0.98ev的氧敏化阈值以下，达到抑制ii型能量传递的过程，从而实现在730nm激光照射下产生i型的o2·-自由基和较高的光热效应来实现对肿瘤的pdt和ptt联合治疗。本发明的pdipy-nps纳米胶束在730nm的激光照射下，在细胞水平上对人非小细胞肺癌(a549)细胞显示了较好的光敏活性，具有潜在的抗肿瘤应用前景。
33、本发明提供了一种有机小分子化合物pdimp的纳米颗粒pdimp-nps在癌症光学治疗中的应用。本发明所述化合物pdimp，具有良好的水溶性和生物相容性，在635nm激光照射下，该纳米颗粒可以产生i型的o2·-自由基；同时表现出光热效果，可以高效杀死癌细胞，为未来的癌症临床治疗应用提供有力支持。
34、目前仅有少数pdi应用于pdt的报道，现有基于pdi的结构的文章仅报道其具备光热性能和ⅱ型光动力效果，本发明创新性的提出具备ⅰ型光动力效果的pdi衍生物。本发明设计并合成了有效的nir触发的o2·-发生器，通过i型pdt和光热治疗(ptt)表现出高效的协同光疗。提供了一种通过抑制ⅱ型能量传递过程来设计i型pdt的有效策略。本发明提供了一种全新的i型光敏剂具备光动力和光热协同抗肿瘤的优异效果。
35、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
36、1、本发明合成了一种以苝二酰亚胺为主体结构的，以730nm激光激发的，可以同时实现i型pdt和ptt联合治疗的光敏剂pdipy，克服了传统苝二酰亚胺光敏剂系间跃迁效率低、光敏效果差等缺点。
37、本发明合成了一种全新的以苝二酰亚胺为电子受体，n-甲基哌嗪作为电子供体基团的i型pdt和ptt联合治疗的光敏剂pdimp，该光敏剂在聚集条件下可以通过电子转移机制产生o2·-，在红光照射下同时具有光热效果，实现光热光动力联合治疗。
38、2、本发明制备了两类纳米胶束，在保证光敏剂性能的同时制备成胶束，降低了苝二酰亚胺光敏剂的细胞暗毒性，使得原本生物相容性较差的苝二酰亚胺光敏剂生物相容性提高，将苝二酰亚胺光敏剂制备成纳米胶束使其应用潜力大大提升。
39、3、本发明的以730nm激发的苝二酰亚胺光敏剂pdipy以及其纳米胶束，及以635nm激发的基于苝二酰亚胺受体，n-甲基哌嗪作为供体基团的有机小分子化合物pdimp以及其纳米胶束，制备简单，使用方便，原料可以实现工业化生产利用。
技术特征：
1.一种苝二酰亚胺基光敏剂pdimp，其特征在于，其结构如式所示：
2.一种权利要求1所述的苝二酰亚胺基光敏剂pdimp的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.一种i型光动力和光热联合治疗的苝二酰亚胺基光敏剂pdipy，其特征在于，其结构如式pdipy所示：
4.一种权利要求3所述的苝二酰亚胺基光敏剂pdipy的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.一种纳米胶束，其特征在于，所述纳米胶束由两亲性嵌段聚合物f127作为载药系统与权利要求1所述的苝二酰亚胺光敏剂有机小分子化合物pdimp共组装得到；所述两亲性嵌段聚合物f127作为载药系统其结构如下式所示；
6.一种权利要求5所述的纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：取化合物pdimp，两亲聚合物f127，加入无水甲醇溶解，逐滴加入至去离子水中，将混合溶液超声后转移至透析袋中透析。过滤透析袋中液体，冻干得到纳米胶束pdimp-nps。
7.一种纳米胶束，其特征在于，所述纳米胶束由权利要求3所述的i型光动力和光热联合治疗的苝二酰亚胺基光敏剂pdipy通过分子间相互作用自组装制备得到。
8.一种权利要求7所述的纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：优选向化合物pdipy加入甲醇超声，将其缓慢加入超纯水中，继续超声，将所制溶液装入透析袋中进行透析，收集透析袋内液体，冻干后即可制得纳米胶束pdipy-nps。
9.一种权利要求1所述的基于苝二酰亚胺光敏剂有机小分子化合物pdimp或者权利要求3所述的i型光动力和光热联合治疗的苝二酰亚胺基光敏剂pdipy在制备治疗肿瘤药物中的应用。
10.一种权利要求5所述的纳米胶束或者权利要求7所述的纳米胶束在制备光学治疗肿瘤药物中的应用。
技术总结
本发明公开了电子转移I型光动力和光热联合治疗的苝二酰亚胺基光敏剂的制备及应用，本发明提供了两种I型PDT和PTT联合治疗的苝二酰亚胺基光敏剂，在激光照射下可以通过光动力I型电子转移机制产生O2·‑，同时产生较高的光热，具备优异的光热转换效率，基于此实现了光动力和光热联合治疗，因此有望成为潜在的光敏剂用于临床的光学治疗。此外本发明提供了一种简单有效的化合物阳离子化策略，可改善有机物的水溶性及生物利用度，推动其临床应用。
技术研发人员：赵健,黄蓉,张笑宇,乔柯迅
受保护的技术使用者：东南大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23