一种制备喹啉[3,4-a]咔唑衍生物的方法
本发明属于药物合成和化工产品合成，特别涉及一种以吲哚、α-卤代酮和醛为原料，一锅法合成喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物的方法。
背景技术：
1、喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物，结构新颖、独特，分子骨架中同时拥有吲哚、咔唑、喹啉三个药效团，因此具有广泛的生物活性。例如与此结构类似的喹啉咔唑生物碱calothrixin就是一类具有较好药学和生物学活性的天然产物，研究发现可以作为一种新型的人dna拓扑异构酶抑制剂，具有优良且广谱的抗肿瘤作用。
2、另外喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物具有五环结构的大共轭体系，由于其特殊的刚性结构和良好的空穴传输能力，近年来已成为光电材料领域的研究热门。在制备深蓝色发光材料(oled)、太阳能电池和有机半导体材料等领域有广泛的应用报道。
3、目前已知文献中关于喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物的合成方法通常反应条件苛刻，操作程序复杂，总产率低。例如以多取代吲哚和硝基苯丙烯为原料，多步环合得到目标产物(eur.j.org.chem.2015,2015,4493-4503)。反应步骤多，需要用到过渡金属做催化剂，并且原料结构复杂不易得到。从简单易得的硝基苯硼酸以及溴代物出发虽然也能制备合成出喹啉[3,4-a]咔唑，但所需合成步骤多，并且也需要用到过渡金属做催化剂(kr20200067499a)。
4、
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种以吲哚、α-卤代酮和各种醛为原料，在酸性条件下一锅反应制备喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物的方法。
2、本发明的目的可以通过如下技术方案来实现：一种制备喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物的方法，为分步法或一锅法；其中分步法包括以下步骤：
3、s1.以吲哚(i)和α-卤代酮(ii)为原料，在酸性催化剂存在的反应溶剂a中进行加热反应，反应完成后分离提纯得到化合物(iii)。
4、s2.将化合物(iii)和醛(iv)在反应溶剂b和氧化剂存在条件下进行加热反应，反应完成后经分离提纯得到喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物(v)。反应方程式如式(1-1)所示：
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6、一锅法包括如下步骤：以吲哚(i)和α-卤代酮(ii)为原料，在酸性催化剂存在的反应溶剂a中进行加热反应，反应结束后，通过减压旋蒸除去溶剂；然后加入反应溶剂b和醛(iv)，在氧化剂存在条件下进行加热反应，反应完成后经分离提纯得到喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物(v)；反应方程式如式(1-2)所示：
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8、所述分步法和一锅法的反应温度为40～130℃；其中，r1为氢或卤素；r2为c1-c4烷基或苯基；r3为氢或c1-c4烷基；或r2和r3一起形成(ch2)4链；r4选自苯基、c1-c4烷氧基苯基、硝基苯基、苯乙烯基、2-呋喃基或c1-c4烷基；x为卤素。
9、优选地，r1选自氢、f或cl；r2为c1-c2烷基或苯基；r3为氢或c1-c2烷基；或r2和r3一起形成(ch2)4链；r4选自苯基、c1-c2烷氧基苯基、硝基苯基、苯乙烯基、2-呋喃基或c1-c3烷基；x为cl或br。更优地，r1选自氢、f或cl；r2为甲基或苯基；r3为氢或甲基；或r2和r3一起形成(ch2)4链；r4选自苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、硝基苯基、苯乙烯基、2-呋喃基或正丙基；x为cl或br。
10、上述制备喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物的方法，所述酸性催化剂为hcl，反应溶剂a为醇或水；所述氧化剂为氧气或空气，反应溶剂b为芳烃类溶剂。优选地，所述酸性催化剂存在的反应溶剂a为氯化氢的饱和乙醇溶液；所述氧化剂为空气，反应溶剂b为甲苯。优选地，所述分步法中步骤s1的反应温度为75-85℃，步骤s2的反应温度为100-120℃；一锅法中前段反应温度为75-85℃，后段反应温度为100-120℃。更优地，分步法中步骤s1的反应温度为80℃，步骤s2的反应温度为110℃；一锅法中前段反应温度为80℃，后段反应温度为110℃。
11、上述的制备喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物的方法，优选地，所述吲哚(i)、α-卤代酮(ii)以及醛(iv)的摩尔比为(1～3):1:1；更优地，所述吲哚(i)、α-卤代酮(ii)以及醛(iv)的摩尔比为2:1:1。
12、上述制备喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物的方法，所述分步法的操作步骤为：步骤s1，向连接有回流冷凝管的反应器中加入酸性催化剂存在的反应溶剂a，吲哚(i)和α-卤代酮(ii)，将反应混合物升温进行加热反应，反应中用tlc监控反应，当反应完成后冷却至室温，通过柱层析分离纯化，得到化合物(iii)；步骤s2，在该反应器中加入化合物(iii)，反应溶剂b和醛(iv)，向反应混合物中通入空气的同时逐渐升温进行加热反应，当反应完全后，减压旋蒸，除去溶剂，向浓缩后的混合物中加入饱和碳酸氢钠的水溶液，并用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，最后通过柱层析分离纯化，得到喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物(v)。
13、所述一锅反应的操作步骤为：向连接有回流冷凝管的反应器中加入氯化氢气体饱和的乙醇溶液，吲哚(i)和α-卤代酮(ii)，将反应混合物升温进行加热反应，反应中用tlc监控反应，当反应完成后，通过减压旋蒸除去溶剂；在该反应器中加入反应溶剂b和醛(iv)，并向反应混合物中通入空气，同时升温反应。当反应完全后，再减压旋蒸，除去溶剂，向浓缩后的混合物中加入饱和碳酸氢钠的水溶液，并用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，最后通过柱层析分离纯化，得到喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物(v)。
14、本发明所用原料、催化剂价廉易得，不需要任何贵金属催化剂；以空气中的氧气为氧化剂,大大节约了生产成本,简化了操作；采用两步法或“一锅法”，尤其是“一锅法”反应条件温和，且工艺步骤大大简化,操作简便,降低了生产成本；反应底物范围较广，吲哚或取代吲哚和多种α-卤代酮都能顺利反应；反应效率高，大部分反应几乎可以定量发生得到相应的产物。
15、综上，本发明技术方案有如下有益效果：
16、所用原料和试剂价廉易得(无需贵金属催化剂)，以空气为氧化剂，反应体系简单，操作简单，反应步骤短(两步反应或一锅反应)，大大节约了生产成本,简化了操作步骤；反应条件温和，反应速度快，化学选择性和区域选择性好，副反应少，可进行克级放大，后续产品分离方便，反应产率较高，可实现工业化生产，具有显著的经济效益和社会效益。
技术特征：
1.一种制备喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物的方法，其特征在于：所述制备方法为分步法或一锅法；其中分步法包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的制备喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物的方法，其特征在于：r1选自氢、f或cl；r2为c1-c2烷基或苯基；r3为氢或c1-c2烷基；或r2和r3一起形成(ch2)4链；r4选自苯基、c1-c2烷氧基苯基、硝基苯基、苯乙烯基、2-呋喃基或c1-c3烷基；x为cl或br。
3.如权利要求2所述的制备喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物的方法，其特征在于：r1选自氢、f或cl；r2为甲基或苯基；r3为氢或甲基；或r2和r3一起形成(ch2)4链；r4选自苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、硝基苯基、苯乙烯基、2-呋喃基或正丙基；x为cl或br。
4.如权利要求1所述的制备喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物的方法，其特征在于：所述酸性催化剂为hcl，反应溶剂a为醇类；所述氧化剂为氧气或空气，反应溶剂b为芳烃类溶剂。
5.如权利要求1述的制备喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物的方法，其特征在于：所述酸性催化剂存在的反应溶剂a为氯化氢的饱和乙醇溶液；所述氧化剂为空气，反应溶剂b为甲苯。
6.如权利要求5述的制备喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物的方法，其特征在于：分步法中步骤s1的反应温度为75-85℃，步骤s2的反应温度为100-120℃；一锅法中前段反应温度为75-85℃，后段反应温度为100-120℃。
7.如权利要求6述的制备喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物的方法，其特征在于：分步法中步骤s1的反应温度为80℃，步骤s2的反应温度为110℃；一锅法中前段反应温度为80℃，后段反应温度为110℃。
8.如权利要求1所述的制备喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物的方法，其特征在于：所述吲哚(i)、α-卤代酮(ii)以及醛(iv)的摩尔比为(1～3):1:1。
9.如权利要求1所述的制备喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物的方法，其特征在于：所述吲哚(i)、α-卤代酮(ii)以及醛(iv)的摩尔比为2:1:1。
10.如权利要求1所述的制备喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物的方法，其特征在于：所述分步法的操作步骤为：步骤s1，向连接有回流冷凝管的反应器中加入酸性催化剂存在的反应溶剂a，吲哚(i)和α-卤代酮(ii)，将反应混合物升温进行加热反应，反应中用tlc监控反应，当反应完成后冷却至室温，通过柱层析分离纯化，得到化合物(iii)；步骤s2，在该反应器中加入化合物(iii)，反应溶剂b和醛(iv)，向反应混合物中通入空气的同时逐渐升温进行加热反应，当反应完全后，减压旋蒸，除去溶剂，向浓缩后的混合物中加入饱和碳酸氢钠的水溶液，并用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，最后通过柱层析分离纯化，得到喹啉[3,4-a]咔唑类衍生物(v)；
技术总结
本发明提供一种以吲哚、α‑卤代酮和各种醛为原料，在酸性条件下一锅反应制备喹啉[3,4‑a]咔唑类衍生物的方法。本发明所用原料和试剂价廉易得，以空气为氧化剂，反应体系简单，操作简单，反应步骤短，大大节约了生产成本,简化了操作步骤；反应条件温和，反应速度快，化学选择性和区域选择性好，副反应少，可进行克级放大，具有显著的经济效益和社会效益。
技术研发人员：唐强
受保护的技术使用者：重庆医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23