一种基于P(MVE-alt-MA)温度敏感可注射自愈合超分子水凝胶及其制备方法与流程

本发明涉及高分子材料，尤其涉及一种基于p(mve-alt-ma)温度敏感可注射自愈合超分子水凝胶及其制备方法。

背景技术：

1、水凝胶(hydrogel)是以水为分散介质的凝胶。智能型水凝胶是一类对外界刺激能产生敏感响应的水凝胶,外界刺激可以是温度、ph值、盐浓度、光、化学物质等。根据对外界刺激的响应情况,智能型水凝胶分为:温度响应性水凝胶、ph-响应性水凝胶、光响应性水凝胶、压力响应性水凝胶、生物分子响应性水凝胶、电场响应性水凝胶等。由于智能型水凝胶的独特响应性,在化学转换器、记忆元件开关、传感器、人造肌肉、化学存储器、分子分离体系、活性酶的固定、组织工程、药物载体等方面具有很好的应用前景。其中温度响应性水凝胶是一类温度变化作用下水凝胶体积变化形成的高分子凝胶。当外界环境的温度变化时，凝胶内的亲水和疏水基团相互发生作用导致凝胶的粘度发生显著改变。可注射水凝胶是一类可通过注射器将前驱体溶液(由形成水凝胶的成分构成的水溶液)注射到目标地点后,并原位发生溶液向凝胶转变的一类智能水凝胶材料。因其具有可注射性、填充复杂形状的部位或修复、自我连接的形状自适应性等特性,倍受青睐。

2、甲基乙烯基醚和马来酸共聚物(p(mve-alt-ma))是对人体和动物无毒无害的环境友好的高分子材料,具有良好亲水性、化学稳定性、生物相容性、生物黏附性的多元羧酸聚合物而被广泛应用于生物技术、药理学及保健应用。如作为稳定剂，增塑剂，粘合剂和缓释剂等。

3、环糊精(cyclodextrin,简称cd),是淀粉经葡萄糖基转移酶发酵后得到的由d-吡喃葡萄糖单元通过α-l,4糖苷键首位连接而成的大环化合物。cd最主要的性质就是依据空腔的大小,利用疏水作用力,氢键和范德华力等,可同多种无机和有机客体分子以及聚合物大分子形成主-客体包结络合物。环糊精与客体分子的“锁-钥匙”包合作用,是一种纯粹的分子间非共价键作用力,利用这一超分子作用力可以构筑大分子网络体系。在客体分子中，盐酸金刚乙胺(ad)在工业领域具有广泛的应用价值。盐酸金刚乙胺与环糊精之间的络合常数达1×104m-1～1×105m-1，由于这种高度的亲和性，可被用于构筑各种超分子体系。基于环糊精包合作用的超分子水凝胶研究中，其中接枝型环糊精聚合物为主体与金刚烷改性聚合物为客体组装制备自愈合超分子水凝胶的报道自2013年日本harada课题组首先报道。自此以来制备此类接枝型自愈合超分子水凝胶中，环糊精、金刚烷修饰的聚合物有聚丙烯酸、可德胶及透明质酸等。尚未见环糊精与金刚烷分别接枝甲基乙烯基醚和马来酸共聚物(p(mve-alt-ma))和聚丙烯酰胺(paam)制备自愈合超分子水凝胶的报道。现有接枝型自愈合超分子水凝胶的合成步骤复杂，且常需要引入引发剂或借助磁力作用等条件，主、客体主链多为不同种类聚合物，不易通过调节主—客体比例调节水凝胶的交联度，从而阻碍产业化发展。另一方面，目前报道的可注射超分子水凝胶还需要满足该可注射水凝胶的前驱体溶液需要具有在目标位点快速成型固化的能力且具有一定机械强度。

4、基于上述现有技术的情况，如何解决现有技术中环糊精、金刚烷衍生物修饰自愈合超分子水凝胶合成步骤复杂，不易调节主、客体比例调节水凝胶的交联度，机械性能差等缺陷成为亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、为解决上述存在的技术问题，并基于甲基乙烯基醚和马来酸共聚物(p(mve-alt-ma))具有良好的生物相容性，制备温度敏感可注射自愈合超分子水凝胶。

2、即本发明提供一种基于p(mve-alt-ma)温度敏感可注射自愈合超分子水凝胶，所述超分子水凝胶为连续的3d网状结构，由主体接枝聚合物与客体接枝聚合物按质量比(1:3)～(3:1)混合组装得到，所述超分子水凝胶的浓度为10～30wt％,密度为1.01～1.20g/cm3,断裂伸长率为10～200％，在温度为68-93℃范围内，粘度lcst可保持在908-4900mpa·s，其中，所述p(mve-alt-ma)为甲基乙烯基醚和马来酸共聚物，其数均分子量为80000～311000，结构式为

3、进一步地，所述主体接枝聚合物为p(mve-alt-ma)-g-β-cd，所述客体接枝聚合物为p(mve-alt-ma)-g-β-ad或paam-g-ad，所述p(mve-alt-ma)-g-β-cd的结构式为所述p(mve-alt-ma)-g-β-ad的结构式为所述paam-g-ad的结构式为

4、本发明还提供一种上述基于p(mve-alt-ma)温度敏感可注射自愈合超分子水凝胶的制备方法，包括如下步骤：

5、(1)制备主体接枝聚合物；

6、(2)制备客体接枝聚合物；

7、(3)将步骤(1)制备的主体接枝聚合物与步骤(2)制备的客体接枝聚合物混合组装，利用物理相互作用获得所述超分子水凝胶。

8、进一步地，步骤(1)中制备的主体接枝聚合物为p(mve-alt-ma)-g-β-cd，所述p(mve-alt-ma)-g-β-cd是以带有β-环糊精(β-cd)的聚合物和p(mve-alt-ma)为原料制备而成。

9、进一步地，所述带有β-cd的聚合物为6-乙二胺-β-环糊精、单(6-脱氧-乙二胺基)-β-环糊精(β-cd-eda)中的一种，其中所述β-cd-eda以单(6-o-(对甲苯磺酰基))-β-环糊精(β-cd-ots)为原料而制得。

10、进一步地，所述带有β-cd的聚合物为6-乙二胺-β-环糊精时，其制备方法为在p(mve-alt-ma)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(dmf)中加入催化剂edc(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)/nhs(n-羟基琥珀酰亚胺)，室温黑暗条件下搅拌均匀，再逐滴加入含有6-乙二胺-β-环糊精的n,n-二甲基甲酰胺溶液(dmf)，在氮气氛围及25℃～60℃条件下600rpm～1700rpm搅拌反应，反应时间为8h～36h，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，所得固体溶于去离子水，透析3天～7天，透析液冷冻并干燥后得到主体接枝聚合物p(mve-alt-ma)-g-β-cd。

11、进一步地，所述6-乙二胺-β-环糊精的dmf溶液的浓度为0.02g/ml～0.1g/ml，或p(mve-alt-ma)的dmf溶液的浓度为0.02g/ml～0.1g/ml。

12、进一步地，所述p(mve-alt-ma)中酸酐单元和6-乙二胺-β-环糊精中β-环糊精的摩尔比为(20～5):1。

13、进一步地，所述催化剂中edc和nhs的摩尔比为(0.5:1)～(1:1.5)，催化剂edc/nhs中的edc和p(mve-alt-ma)的摩尔比为(1:50)～(1:2)。

14、进一步地，所述带有β-cd的聚合物为单(6-脱氧-乙二胺基)-β-环糊精(β-cd-eda)时，其制备方法为先合成单(6-o-(对甲苯磺酰基))-β-环糊精(β-cd-ots)，再与乙二胺(eda)进行反应，经重结晶和干燥后获得β-cd-eda，利用p(mve-alt-ma)中酸酐基团与β-cd-eda中氨基之间的酰胺化反应合成主体接枝聚合物p(mve-alt-ma)-g-β-cd。

15、进一步地，步骤(2)中制备客体接枝聚合物为p(mve-alt-ma)-g-β-ad或paam-g-ad。

16、进一步地，所述p(mve-alt-ma)-g-β-ad的制备方法为在p(mve-alt-ma)的dmf溶液中加入催化剂edc/nhs，室温黑暗条件下搅拌均匀,再逐滴加入盐酸金刚乙胺的dmf溶液，在氮气氛围及25℃～60℃条件下以600rpm～1700rpm搅拌反应，反应时间为8h～36h，反应结束后蒸发除去溶剂，所得固体溶于去离子水，透析3天～7天，透析液冷冻并干燥后得到客体接枝聚合物p(mve-alt-ma)-g-ad。

17、进一步地，所述p(mve-alt-ma)的dmf溶液的浓度为0.02g/ml～0.1g/ml，或盐酸金刚乙胺的dmf溶液的浓度为0.02g/ml～0.1g/ml。

18、进一步地，所述p(mve-alt-ma)中酸酐单元和盐酸金刚乙胺的摩尔比为(10:1)～(2:1)。

19、进一步地，所述催化剂中edc和nhs的摩尔比为(0.5:1)～(1:1.5)，催化剂edc/nhs和p(mve-alt-ma)的摩尔比为(1:50)～(1:2)。

20、进一步地，所述paam-g-ad的制备方法为在无水二甲亚砜(dmso)中，以2,2'-偶氮二异丙腈为引发剂，以n-金刚烷基丙烯酰胺(ad-aam)为共聚单体，与丙烯酰胺(aam)、n-异丙基丙烯酰胺(nipaam)、n-乙烯基吡咯烷酮(nvp)、2-丙烯酰胺基十二烷基磺酸钠(atbs)或十八烷基甲基丙烯酸酯(oma)中的一种或几种功能单体混合，通过单体之间的自由基共聚反应，在氮气氛围及25～60℃条件下以600rpm～1700rpm搅拌反应，反应时间为8h～36h，反应结束后蒸发除去溶剂，所得固体溶于去离子水，透析3天～7天，透析液冷冻并干燥后获得客体接枝聚合物paam-g-ad。

21、进一步地，所述引发剂，即2,2'-偶氮二异丙腈占共聚单体和功能单体总摩尔质量的2.5％。

22、进一步地，所述共聚单体ad-aam与功能单体aam的摩尔比为1:100，功能单体nipaam或nvp或atbs或oma与所述共聚单体ad-aam的摩尔比为x:(100-x)，其中，x的范围是1-10。

23、进一步地，步骤(3)中，所述主体接枝聚合物与所述客体接枝聚合物制备超分子水凝胶的方法为将主体接枝聚合物和客体接枝聚合物分别配制成磷酸盐缓冲溶液，主体接枝聚合物与客体接枝聚合物按质量比(1:3)～(3:1)混合后，在ph为6～8的条件下组装，得到所述基于p(mve-alt-ma)的温度敏感可注射自愈合超分子水凝胶，所述超分子水凝胶的浓度为10～30wt％,，密度为1.01～1.20g/cm3,断裂伸长率为10％～200％，在温度为68-93℃范围内，粘度lcst可保持在908-4900mpa·s。

24、进一步地，所述主体接枝聚合物p(mve-alt-ma)-g-β-cd磷酸盐缓冲溶液的浓度为0.05g/ml～0.15g/ml，或所述客体接枝聚合物p(mve-alt-ma)-g-ad磷酸盐缓冲溶液的浓度为0.05g/ml～0.15g/ml，或所述客体接枝聚合物paam-g-ad磷酸盐缓冲溶液的浓度为0.05g/ml～0.15g/ml。

25、进一步地，所述超分子水凝胶的制备方法中步骤(2)和步骤(3)合为一步，即制备客体接枝聚合物的同时制备所述超分子水凝胶，具体包括如下步骤：

26、在无水二甲亚砜(dmso)中，以2,2'-偶氮二异丙腈为引发剂，以ad-aam为共聚单体，与aam、nipaam、nvp、atbs或oma中的一种或几种功能单体混合，得到混合料，其中所述引发剂，即2,2'-偶氮二异丙腈占共聚单体和功能单体总摩尔质量的2.5％；

27、将主体接枝聚合物(p(mve-alt-ma)-g-β-cd)溶于超纯水中，搅拌直至溶液澄清，得到浓度为2.0-3.3％(w/v)淡黄色主体接枝聚合物溶液，用氢氧化钠溶液将主体接枝聚合物溶液的ph值调至6～8，按照[β-cd]/[ad]＝1:1的摩尔浓度比，即β-cd为主体接枝聚合物中的β-环糊精，ad为ad-aam的金刚烷，将混合料加入其中充分混合，加热到25～60℃、n2气氛下进行自由基共聚反应，反应结束后蒸发除去溶剂，所得固体溶于去离子水，透析3天～7天，透析液冷冻并干燥后获得超分子水凝胶。

28、进一步地，制备所述客体接枝聚合物的同时还加入交联剂甲叉双丙烯酰胺(mbam)。

29、本发明的有益效果在于：

30、1、本发明制备的超分子水凝胶为3d网状结构，由主体接枝聚合物与客体接枝聚合物按质量比(1:3)～(3:1)混合组装得到，所述超分子水凝胶的浓度为10～30wt％,密度为1.01～1.20g/cm3,断裂伸长率为10％～200％，具有良好的自愈合性能，内部结构为连续的3d网络结构，此种结构使得水凝胶具有较大的比表面积，并且制备原料廉价，合成路线简单，周期短，无污染，适用于大规模生产。

31、2、在本发明中，主体接枝聚合物为p(mve-alt-ma)-g-β-cd，客体接枝聚合物为p(mve-alt-ma)-g-ad或paam-g-ad，制备中易于通过调节主-客体比例调节水凝胶的交联度，并且可以加入交联剂甲叉双丙烯酰胺(mbam)调节凝胶的力学强度，性能更加优异，并且易于产业化。

32、3、本发明将β-cd改性p(mve-alt-ma)得到主体接枝聚合物、然后通过接枝或共聚的方法将ad修饰到甲基乙烯基醚和马来酸共聚物(p(mve-alt-ma))或聚丙烯酰胺(paam)上获得客体接枝聚合物p(mve-alt-ma)-g-ad或paam-g-ad，制备出的超分子水凝胶具有可方便成胶和自愈合的特点。

33、4、本发明解决现有传统注射水凝胶中存在的问题，如无法于目标部位快速成型固化等。借鉴可注射凝胶的概念,将自愈合超分子水凝胶放入注射器中,通过注射时产生的剪切应力,将自愈合超分子水凝胶注入目标部位,这些注射后形成的水凝胶碎片在目标部位聚集后,自我修复成为整体水凝胶,填充到整个目标部位，可更好地控制其保持在固定的位置，实现水凝胶高效智能化作用。

技术特征：

1.一种基于p(mve-alt-ma)温度敏感可注射自愈合超分子水凝胶，其特征在于，所述超分子水凝胶为连续的3d网状结构，由主体接枝聚合物与客体接枝聚合物按质量比(1:3)～(3:1)混合组装得到，所述超分子水凝胶的浓度为10～30wt％,密度为1.01～1.20g/cm3,断裂伸长率为10～200％，在温度为68-93℃范围内，粘度lcst可保持在908-4900mpa·s，其中，所述p(mve-alt-ma)为甲基乙烯基醚和马来酸共聚物，其数均分子量为80000～311000，结构式为

2.根据权利要求1所述基于p(mve-alt-ma)温度敏感可注射自愈合超分子水凝胶，其特征在于，所述主体接枝聚合物为p(mve-alt-ma)-g-β-cd，所述客体接枝聚合物为p(mve-alt-ma)-g-β-ad或paam-g-ad，

3.一种权利要求1-2任一项所述基于p(mve-alt-ma)温度敏感可注射自愈合超分子水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中制备的主体接枝聚合物为p(mve-alt-ma)-g-β-cd，所述p(mve-alt-ma)-g-β-cd是以带有β-环糊精(β-cd)的聚合物和p(mve-alt-ma)为原料制备而成。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述带有β-cd的聚合物为6-乙二胺-β-环糊精、单(6-脱氧-乙二胺基)-β-环糊精(β-cd-eda)中的一种，其中所述β-cd-eda以单(6-o-(对甲苯磺酰基))-β-环糊精(β-cd-ots)为原料而制得。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述带有β-cd的聚合物为6-乙二胺-β-环糊精时，其制备方法为在p(mve-alt-ma)的dmf溶液中加入催化剂edc/nhs，室温黑暗条件下搅拌均匀，再逐滴加入6-乙二胺-β-环糊精的dmf溶液，在氮气氛围及25℃～60℃条件下搅拌反应，反应时间为8h～36h，反应结束后蒸发除去溶剂，所得固体溶于去离子水，透析3天～7天，透析液冷冻并干燥后得到主体接枝聚合物p(mve-alt-ma)-g-β-cd，其中所述6-乙二胺-β-环糊精的dmf溶液的浓度为0.02g/ml～0.1g/ml，所述p(mve-alt-ma)的dmf溶液的浓度为0.02g/ml～0.1g/ml，所述p(mve-alt-ma)中酸酐单元和6-乙二胺-β-环糊精中β-环糊精的摩尔比为(20～5):1，所述催化剂中edc和nhs的摩尔比为(0.5:1)～(1:1.5)，催化剂edc/nhs和p(mve-alt-ma)的摩尔比为(1:50)～(1:2)。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述带有β-cd的聚合物为单(6-脱氧-乙二胺基)-β-环糊精(β-cd-eda)时，其制备方法为先合成单(6-o-(对甲苯磺酰基))-β-环糊精(β-cd-ots)，再与乙二胺(eda)进行反应，经重结晶和干燥后获得β-cd-eda，利用p(mve-alt-ma)中酸酐基团与β-cd-eda中氨基之间的酰胺化反应合成主体接枝聚合物p(mve-alt-ma)-g-β-cd。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中制备客体接枝聚合物为p(mve-alt-ma)-g-β-ad或paam-g-ad。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述p(mve-alt-ma)-g-β-ad的制备方法为在p(mve-alt-ma)的dmf溶液中加入催化剂edc/nhs,室温黑暗条件下搅拌均匀,再逐滴加入盐酸金刚乙胺的dmf溶液，在氮气氛围及25℃～60℃条件下以600rpm～1700rpm搅拌反应，反应时间为8h～36h，反应结束后蒸发除去溶剂，所得固体溶于去离子水，透析3天～7天，透析液冷冻并干燥后得到客体接枝聚合物p(mve-alt-ma)-g-ad，其中所述p(mve-alt-ma)的dmf溶液的浓度为0.02g/ml～0.1g/ml，盐酸金刚乙胺的dmf溶液的浓度为0.02g/ml～0.1g/ml，所述所述p(mve-alt-ma)中酸酐单元和盐酸金刚乙胺的摩尔比为(10:1)～(2:1)，所述催化剂中edc和nhs的摩尔比为(0.5:1)～(1:1.5)，催化剂edc/nhs和p(mve-alt-ma)的摩尔比为(1:50)～(1:2)。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述paam-g-ad的制备方法为dmso中，以2,2'-偶氮二异丙腈为引发剂，以ad-aam为共聚单体，与aam、nipaam、nvp、atbs或oma中的一种或几种共聚单体，通过单体之间的自由基共聚反应，在氮气氛围及25℃～60℃条件下以600rpm～1700rpm搅拌反应，反应时间为8h～36h，反应结束后蒸发除去溶剂，所得固体溶于去离子水，透析3天～7天，透析液冷冻并干燥后获得客体接枝聚合物paam-g-ad，所述共聚单体ad-aam与功能单体aam的摩尔比为1:100，所述共聚单体ad-aam与功能单体nipaam或nvp或atbs或oma的摩尔比为x:(100-x)，其中，x的范围是1-10。

11.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述主体接枝聚合物与所述客体接枝聚合物制备超分子水凝胶的方法为将主体接枝聚合物和客体接枝聚合物分别配制成磷酸盐缓冲溶液，主体接枝聚合物与客体接枝聚合物按质量比(1:3)～(3:1)混合后，在ph为6～8的条件下组装，得到所述基于p(mve-alt-ma)的温度敏感可注射自愈合超分子水凝胶，所述超分子水凝胶的浓度为10～30wt％，密度为1.01～1.20g/cm3,断裂伸长率为10％～200％，在温度为68-93℃范围内，粘度lcst可保持在908-4900mpa·s。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述主体接枝聚合物p(mve-alt-ma)-g-β-cd磷酸盐缓冲溶液的浓度为0.05g/ml～0.15g/ml，或所述客体接枝聚合物p(mve-alt-ma)-g-ad磷酸盐缓冲溶液的浓度为0.05g/ml～0.15g/ml，或所述客体接枝聚合物paam-g-ad磷酸盐缓冲溶液的浓度为0.05g/ml～0.15g/ml。

13.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述超分子水凝胶的制备方法中步骤(2)和步骤(3)合为一步，即制备客体接枝聚合物的同时制备所述超分子水凝胶，具体包括如下步骤：

14.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，制备所述客体接枝聚合物的同时还加入交联剂甲叉双丙烯酰胺。

技术总结
本发明基于甲基乙烯基醚和马来酸共聚物(P(MVE‑alt‑MA))具有良好的生物相容性，制备温度敏感可注射自愈合超分子水凝胶，即本发明提供一种基于P(MVE‑alt‑MA)温度敏感可注射自愈合超分子水凝胶及其制备方法，所述超分子水凝胶为连续的3D网状结构，所述超分子水凝胶的浓度为10～30wt％,密度为1.01～1.20g/cm3,断裂伸长率为10～200％，在温度为68‑93℃范围内，粘度LCST可保持在908‑4900mPa·S，其中，所述P(MVE‑alt‑MA)为甲基乙烯基醚和马来酸共聚物，其数均分子量为80000～311000。

技术研发人员：许关利,张莉,祝仰文,王友启,骆铭,周元龙
受保护的技术使用者：中国石油化工股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23