作为Kif18A抑制剂的化合物的制作方法

本发明涉及药物化学领域，特别地涉及一类用作kif18a抑制剂的化合物或药学可接受的盐、其制备方法、药物组合物及其在治疗kif18a相关疾病中的用途。

背景技术：

1、基因组不稳定是大多数肿瘤的一个重要特征，其通常伴随着整个染色体的多次丢失和重复。在肿瘤细胞中，染色体数量和结构的异常通常来源于dna修复基因(如brca1/2)和细胞周期调控基因(如tp53)的突变，异常的核型也使得肿瘤细胞对于有丝分裂的干扰格外敏感。在过去的几十年间，许多靶向有丝分裂的药物被开发出来用于肿瘤治疗，在这其中，紫杉醇类(如紫杉醇，多西他赛)是最主要的一类，并被广泛应用于治疗包括卵巢癌，乳腺癌，肺癌和前列腺癌在内的多种人类恶性肿瘤。尽管抗有丝分裂药物有着广泛的应用和良好的药效，普遍存在的副作用和耐药性仍然限制着其在肿瘤治疗中获得成功。因此，下一代有更少的耐药性问题和更好安全性的抗有丝分裂药物亟待被开发。

2、驱动蛋白超家族(kinesin superfamily)是一类在真核细胞中存在的分子马达，在细胞中它们通过水解atp沿着微管进行移动，从而在有丝分裂，减数分裂和蛋白运输等过程中发挥功能。在有丝分裂过程中，驱动蛋白在纺锤体组装，染色体分离和运动等过程中具有重要作用。

3、人驱动蛋白家族成员18a(kif18a)属于驱动蛋白-8家族。kif18a被认为通过调控动粒微管的动力学行为，在有丝分裂中控制正确的染色体定位和纺锤体张力，从而保证姐妹染色单体平均分配到两个子细胞中。肿瘤细胞基因组不稳定，因此更加依赖kif18a蛋白的功能。对人类癌症中常见的全基因组异常倍增的细胞的研究发现，当耗竭kif18a时，异常的四倍体细胞的生长受到显著抑制，而对于正常二倍体细胞的生长则没有受到明显影响。此外，通过转基因敲除kif18a的小鼠仍然能够存活到成年阶段，表明针对kif18a进行抑制剂开发可能具有很好的安全性。因此，寻找kif18a atp酶活性的抑制剂是一种有前途的开发新的抗癌剂的方法。

技术实现思路

1、在一方面，提供式(i)的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐，

4、其中，

5、环a选自5元杂芳环；

6、q选自其中m选自n、ch和c；u选自o、s、v为其中每个分别表示连接位点；

7、x1、x2和x3各自独立选自n和c(r8)；

8、r1选自c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、-c1-4亚烷基-c3-10环烷基、杂环基、-c1-4亚烷基-杂环基、芳基、-c1-4亚烷基-芳基、杂芳基、-c1-4亚烷基-杂芳基、-nra1rb1、-ora1、-sra1、-c(＝o)ra1、-c(＝nre1)ra1、-c(＝n-orb1)ra1、-c(＝o)ora1、-oc(＝o)ra1、-c(＝o)nra1rb1、-nra1c(＝o)rb1、-c(＝nre1)nra1rb1、-nra1c(＝nre1)rb1、-oc(＝o)nra1rb1、-nra1c(＝o)orb1、-nra1c(＝o)nra1rb1、-nra1c(＝s)nra1rb1、-nra1c(＝nre1)nra1rb1、-s(＝o)rra1、-s(＝o)(＝nre1)rb1、-n＝s(＝o)ra1rb1、-s(＝o)2ora1、-os(＝o)2ra1、-nra1s(＝o)rrb1、-nra1s(＝o)(＝nre1)rb1、-s(＝o)rnra1rb1、-s(＝o)(＝nre1)nra1rb1、-nra1s(＝o)2nra1rb1和-nra1s(＝o)(＝nre1)nra1rb1，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自rx1的取代基取代；

9、并且，r1与环a任选地连同与它们相连的碳原子一起形成一个含有0、1、2或3个杂原子的饱和或不饱和的5-6元环，所述杂原子独立选自氧、硫、氮和磷；该环是未被取代的或被1、2或3个rx1取代基取代；

10、r2选自-(crc2rd2)t-s(＝o)rra2、-(crc2rd2)t-s(＝o)(＝nre2)rb2、-(crc2rd2)t-n＝s(＝o)ra2rb2、

11、-(crc2rd2)t-s(＝o)2ora2、-(crc2rd2)t-os(＝o)2ra2、-(crc2rd2)t-nra2s(＝o)rrb2、-(crc2rd2)t-nra2s(＝o)(＝nre2)rb2、-(crc2rd2)t-s(＝o)rnra2rb2、-(crc2rd2)t-s(＝o)(＝nre2)nra2rb2、-(crc2rd2)t-nra2s(＝o)2nra2rb2和-nra2s(＝o)(＝nre2)nra2rb2；

12、每个r3独立选自卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、-c1-4亚烷基-c3-10环烷基、杂环基、-c1-4亚烷基-杂环基、cn、no2、-nra3rb3、-ora3、-sra3、-c(＝o)ra3、-c(＝o)ora3、-oc(＝o)ra3、-c(＝o)nra3rb3、-nra3c(＝o)rb3、-nra3c(＝nre3)rb3、-oc(＝o)nra3rb3、-nra3c(＝o)orb3、-nra3c(＝o)nra3rb3、-nra3c(＝s)nra3rb3、-nra3c(＝nre3)nra3rb3、-s(＝o)rra3、-s(＝o)(＝nre3)rb3、-n＝s(＝o)ra3rb3、-s(＝o)2ora3、-os(＝o)2ra3、-nra3s(＝o)rrb3、-nra3s(＝o)(＝nre3)rb3、-s(＝o)rnra3rb3、-s(＝o)(＝nre3)nra3rb3、-nra3s(＝o)2nra3rb3和-nra3s(＝o)(＝nre3)nra3rb3，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自rx3的取代基取代；

13、r4选自氢、c1-10烷基和c3-10环烷基，其中烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自rx4的取代基取代；

14、每个r5独立选自卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、-c1-4亚烷基-c3-10环烷基、杂环基、-c1-4亚烷基-杂环基、cn、no2、-nra5rb5、-ora5、-sra5、-c(＝o)ra5、-c(＝o)ora5、-oc(＝o)ra5、-c(＝o)nra5rb5、-nra5c(＝o)rb5、-nra5c(＝nre5)rb5、-oc(＝o)nra5rb5、-nra5c(＝o)orb5、-nra5c(＝o)nra5rb5、-nra5c(＝s)nra5rb5、-nra5c(＝nre5)nra5rb5、-s(＝o)rra5、-s(＝o)(＝nre5)rb5、-n＝s(＝o)ra5rb5、-s(＝o)2ora5、-os(＝o)2ra5、-nra5s(＝o)rrb5、-nra5s(＝o)(＝nre5)rb5、-s(＝o)rnra5rb5、-s(＝o)(＝nre5)nra5rb5、-nra5s(＝o)2nra5rb5和-nra5s(＝o)(＝nre5)nra5rb5，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个独立选自rx5的取代基取代；

15、r5a和r5b各自独立选自氢和r5；

16、或r5a和r5b连同与它们相连的碳原子一起形成一个含有0、1、2或3个杂原子的饱和或不饱和的3-7元环，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个rx5取代基取代；

17、r6a和r6b各自独立选自氢、卤素、c1-10烷基和c3-10环烷基，其中烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自rx6的取代基取代；

18、或r6a和r6b连同与它们相连的碳原子一起形成一个含有0、1、2或3个杂原子的饱和或不饱和的3-7元环，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个rx6取代基取代；

19、r7a和r7b各自独立选自氢、卤素、c1-10烷基和c3-10环烷基，其中烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个独立选自rx7的取代基取代；

20、或r7a和r7b连同与它们相连的碳原子一起形成一个含有0、1、2或3个杂原子的饱和或不饱和的3-7元环，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个rx7取代基取代；

21、每个r8独立选自氢、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、-c1-4亚烷基-c3-10环烷基、杂环基、-c1-4亚烷基-杂环基、芳基、-c1-4亚烷基-芳基、杂芳基、-c1-4亚烷基-杂芳基、cn、no2、-nra8rb8、-ora8、-sra8、-c(＝o)ra8、-c(＝o)ora8、-oc(＝o)ra8、-c(＝o)nra8rb8、-nra8c(＝o)rb8、-nra8c(＝nre8)rb8、-oc(＝o)nra8rb8、-nra8c(＝o)orb8、-nra8c(＝o)nra8rb8、-nra8c(＝s)nra8rb8、-nra8c(＝nre8)nra8rb8、-s(＝o)rra8、-s(＝o)(＝nre8)rb8、-n＝s(＝o)ra8rb8、-s(＝o)2ora8、-os(＝o)2ra8、-nra8s(＝o)rrb8、-nra8s(＝o)(＝nre8)rb8、-s(＝o)rnra8rb8、-s(＝o)(＝nre8)nra8rb8、-nra8s(＝o)2nra8rb8和-nra8s(＝o)(＝nre8)nra8rb8，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自rx8的取代基取代；

22、每个ra1、ra2、ra3、ra5、ra8、rb1、rb2、rb3、rb5和rb8独立选自氢、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、-c1-4亚烷基-c3-10环烷基、杂环基、-c1-4亚烷基-杂环基、芳基、-c1-4亚烷基-芳基、杂芳基和-c1-4亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代；

23、或“ra1和rb1”或“ra2和rb2”或“ra3和rb3”或“ra5和rb5”或“ra8和rb8”一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个选自rx的取代基取代；

24、每个rc2和rd2独立选自氢、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、-c1-4亚烷基-c3-10环烷基、杂环基、-c1-4亚烷基-杂环基、芳基、-c1-4亚烷基-芳基、杂芳基和-c1-4亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代；

25、或者每个“rc2和rd2”一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元环，该环是未被取代的或被1、2或3个独立选自rx的基团取代；

26、每个re1、re2、re3、re5和re8独立选自氢、c1-10烷基、cn、no2、-s(＝o)rra1、-c(＝o)ra1、-c(＝o)ora1、-c(＝o)nra1rb1和-s(＝o)rnra1rb1，其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代；

27、每个rx、rx1、rx3、rx4、rx5、rx6、rx7和rx8独立选自卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、-c1-4亚烷基-c3-10环烷基、杂环基、-c1-4亚烷基-杂环基、芳基、-c1-4亚烷基-芳基、杂芳基、-c1-4亚烷基-杂芳基、cn、no2、-(crc1rd1)unra1rb1、-(crc1rd1)uorb1、-(crc1rd1)uc(＝o)ra1、-(crc1rd1)uc(＝nre1)ra1、-(crc1rd1)uc(＝o)orb1、-(crc1rd1)uoc(＝o)rb1、-(crc1rd1)uc(＝o)nra1rb1、-(crc1rd1)unra1c(＝o)rb1、-(crc1rd1)uc(＝nre1)nra1rb1、-(crc1rd1)unra1c(＝nre1)rb1、-(crc1rd1)uoc(＝o)nra1rb1、-(crc1rd1)unra1c(＝o)orb1、-(crc1rd1)unra1c(＝o)nra1rb1、-(crc1rd1)unra1c(＝s)nra1rb1、-(crc1rd1)unra1c(＝nre1)nra1rb1、-(crc1rd1)us(＝o)rrb1、-(crc1rd1)us(＝o)(＝nre1)rb1、-(crc1rd1)un＝s(＝o)ra1rb1、-(crc1rd1)us(＝o)2orb1、-(crc1rd1)uos(＝o)2rb1、-(crc1rd1)unra1s(＝o)rrb1、-(crc1rd1)unra1s(＝o)(＝nre1)rb1、-(crc1rd1)us(＝o)rnra1rb1、-(crc1rd1)us(＝o)(＝nre1)nra1rb1、-(crc1rd1)unra1s(＝o)2nra1rb1和-(crc1rd1)unra1s(＝o)(＝nre1)nra1rb1，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自ry的取代基取代；

28、每个ra1和rb1独立选自氢、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、-c1-4亚烷基-c3-10环烷基、杂环基、-c1-4亚烷基-杂环基、芳基、-c1-4亚烷基-芳基、杂芳基和-c1-4亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自ry的取代基取代；

29、或ra1和rb1一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个选自ry的取代基取代；

30、每个rc1和rd1独立选自氢、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、-c1-4亚烷基-c3-10环烷基、杂环基、-c1-4亚烷基-杂环基、芳基、-c1-4亚烷基-芳基、杂芳基和-c1-4亚烷基-杂芳基，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自ry的取代基取代；

31、或者每个rc1和rd1一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元环，该环是未被取代的或被1、2或3个独立选自ry的基团取代；

32、每个re1独立选自氢、c1-10烷基、cn、no2、-s(＝o)rra1、-c(＝o)ra1、-c(＝o)ora1、-c(＝o)nra1rb1和-s(＝o)rnra1rb1，其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自ry的取代基取代；

33、每个ry独立选自卤素、no2、-cn、c1-10烷基、-oh、-o(c1-10烷基)、-o(c3-10环烷基)、-o(c1-4亚烷基-c3-10环烷基)、-o(杂环基)、-o(c1-4亚烷基-杂环基)、-sh、-s(c1-10烷基)、-s(c3-10环烷基)、-s(c1-4亚烷基-c3-10环烷基)、-s(杂环基)、-s(c1-4亚烷基-杂环基)、-nh2、-nh(c1-10烷基)、-n(c1-10烷基)2、-nh(c3-10环烷基)、-nh(c1-4亚烷基-c3-10环烷基)、-nh(杂环基)和-nh(c1-4亚烷基-杂环基)；

34、g选自0、1、2、3和4；

35、m选自0、1、2、3和4；

36、n选自0、1、2和3；

37、p为选自0至13的整数；

38、每个r独立选自1和2；

39、每个t独立选自0、1、2、3和4；

40、每个u独立选自0、1、2、3和4。

41、在另一方面，提供一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上接受的载体。

42、在另一方面，提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐或者药物组合物在在制备治疗疾病、病症或病况的药物中的用途，所述疾病、病症或病况选自细胞增殖异常疾病。

技术特征：

1.式(i)的化合物：

2.权利要求1的化合物，其中

3.权利要求1或2的化合物，其中

4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中

5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中

6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中

7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中

8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中

9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中

10.权利要求1-7中任一项的化合物，其中

11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中

12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中

13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中

14.化合物，选自：

15.一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上接受的载体。

16.权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求15的药物组合物在在制备治疗疾病、病症或病况的药物中的用途，所述疾病、病症或病况选自细胞增殖异常疾病。

17.权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求15的药物组合物在在制备治疗疾病、病症或病况的药物中的用途，其中

技术总结
本发明涉及药物化学领域，特别地涉及一类用作Kif18A抑制剂的化合物或药学可接受的盐、其制备方法、药物组合物及其在治疗Kif18A相关疾病中的用途。

技术研发人员：刘扬,刘磊,刘爱国,赵春艳,于晓虹
受保护的技术使用者：江苏星盛新辉医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23