一种大规格的二羟硼基苯丙氨酸冻干粉针剂的制备方法及冻干粉针剂与流程

本发明属于医药，具体涉及一种大规格的二羟硼基苯丙氨酸冻干粉针剂的制备方法以及该方法制备得到的冻干粉针剂。

背景技术：

1、l-bpa是用于硼中子俘获治疗的硼携带剂，硼中子俘获治疗要求肿瘤细胞内需要达到109个硼原子，但由于l-bpa的载硼量较低，且靶向性有限，故给药剂量很大，达到100～500mg/kg，按照成人体重60kg计算，单人单次用量为30g。l-bpa制剂中常采用l-bpa-糖醇溶液，然而l-bpa-糖醇溶液对温度敏感，不易储存，一般采用冻干制剂。

2、常规冻干工艺产品由于冻干浓度和装量的限制，一般只适用于规格小于1g产品。低规格冻干产品对于单次使用剂量为30g的l-bpa来说，存在以下缺点：一次使用多支，需要每支打开、溶解，不仅操作繁琐，还会增加无菌风险；包装材料的增加，不仅增加了成本，还给环境造成了负担。然而，大规格的冻干制剂因固形成分含量高，不利于水分升华，冻干时间一般较长，冻干成本高，且有可能当升温时熔化或干燥后因冰结晶支撑结构的去除而导致各种形式的坍塌，造成难以形成稳定剂型的现象，从而影响溶出、产品稳定性等质量指标。开发大规格冻干制剂难度较大，市售冻干粉制剂几乎无超过3g规格的产品。

3、专利cn103100094b公开了一种应用于l-bpa的冷冻干燥工艺，其中l-bpa单瓶含量较低为30mg，无法满足临床给药需求。专利cn113546048a公开了一种降低硼携带剂注射剂渗透压的方法，其中，冻干前使用纳滤技术降低溶液渗透压，操作复杂；并且，3g/瓶规格的冻干工艺加入退火步骤，冻干时间长达109小时，时间长能耗大，成本高。

4、因此，亟需提供一种大规格的二羟硼基苯丙氨酸冻干粉针剂的制备方法，用以制得大规格的二羟硼基苯丙氨酸冻干粉针剂，解决现有的技术问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种大规格的二羟硼基苯丙氨酸冻干粉针剂的制备方法，通过所述方法可以制得稳定性好且大规格的二羟硼基苯丙氨酸冻干粉针剂，并且本发明的方法具有工艺稳定和冻干时间合理的特点。

2、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案。

3、本发明第一方面，提供了一种大规格的二羟硼基苯丙氨酸冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：

4、将二羟硼基苯丙氨酸、多元醇、碱和部分的溶剂混合，得到第一混合溶液；

5、采用ph调节剂将所述第一混合溶液的ph值调节为7.5～8.5，加入剩余的溶剂，得到第二混合溶液，且所述第二混合溶液中二羟硼基苯丙氨酸的浓度为160～250mg/ml；

6、将所述第二混合溶液进行分装，后进行冷冻干燥；所述冷冻干燥包括预冻、升华干燥和解析干燥。

7、在本发明的一些实施例中，所述二羟硼基苯丙氨酸包括2-二羟硼基-苯丙氨酸、3-二羟硼基-苯丙氨酸、4-二羟硼基-苯丙氨酸(bpa)中的至少一种。例如，所述二羟硼基苯丙氨酸可以是4-二羟硼基-苯丙氨酸(bpa)，如l-bpa、d-bpa。例如，所述二羟硼基苯丙氨酸可以是2-二羟硼基-苯丙氨酸和/或3-二羟硼基-苯丙氨酸。

8、在本发明的一些实施例中，所述第二混合溶液中二羟硼基苯丙氨酸的浓度可以为160mg/ml、170mg/ml、180mg/ml、190mg/ml、200mg/ml、210mg/ml、220mg/ml、230mg/ml、240mg/ml或250mg/ml。二羟硼基苯丙氨酸冻干粉制剂在冷冻干燥使用的冻干液的浓度一般较低，现有技术中基本没有公开过采用超过100mg/ml的冻干液。产品浓度会很大程度影响到冻干粉的成形和复溶性。

9、在本发明的一些实施例中，所述预冻的条件包括：温度为-60℃至-20℃，压力为常压。优选地，所述预冻的温度为-50℃至-40℃。例如，所述预冻的温度为-60℃、-59℃、-57℃、-55℃、-52℃、-50℃、-49℃、-48℃、-47℃、-46℃、-45℃、-44℃、-43℃、-42℃、-41℃、-40℃、-38℃、-35℃、-33℃、-30℃、-28℃、-26℃、-24℃、-22℃或-20℃。所述预冻的常压一般为1个大气压。

10、在本发明的一些实施例中，所述预冻的时间为2～10小时。优选地，所述预冻的时间为2～5小时。例如，所述预冻的时间可以为2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或10小时。

11、在本发明的一些实施例中，所述预冻为：在-50℃的温度下保持2～10小时。本发明的预冻过程无退火步骤，冻干时间缩短，工艺成本及操作难度下降。

12、本发明实施例中，所述制备方法的预冻阶段需要的时间较短，有效降低预冻成本。

13、在本发明的一些实施例中，所述升华干燥的条件包括：温度为-10℃至-2℃，压力为10～20pa。例如，所述升华干燥的温度可以为-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃或-2℃。例如，所述升华干燥的压力为10pa、11pa、12pa、13pa、14pa、15pa、16pa、17pa、18pa、19pa或20pa。经过上述的预冻阶段，本发明的升华干燥可以通过一次升华即可实现高浓度二羟硼基苯丙氨酸溶液的升华干燥，有效去除水分。

14、在本发明的一些实施例中，所述升华干燥的时间为24～54小时。例如，所述升华干燥的时间可以为24小时、25小时、26小时、27小时、30小时、32小时、35小时、37小时、39小时、40小时、42小时、45小时、47小时、49小时、50小时、53小时或54小时。

15、在本发明的一些实施例中，所述升华干燥为：在-5℃的温度下保持24～54小时。进一步地，所述升华干燥为：在-5℃的温度下和在10～20pa的压力下保持24～54小时。本发明的升华干燥过程可以无退火步骤，一次干燥温度升高，冻干时间缩短，并且实现干燥效果，工艺成本及操作难度下降。

16、在本发明实施例的所述制备方法中，结合本发明的混合溶液中二羟硼基苯丙氨酸的高浓度和升华干燥阶段处理温度，可以避免冻干产品的塌陷现象。可见，在本发明的升华干燥温度下不仅可以获得外观疏松状的冻干粉，还可以提高升华干燥的效率，减少干燥时间，进而节约干燥成本。

17、在本发明的一些实施例中，所述解析干燥的条件包括：温度为25℃～35℃，压力为10～20pa。例如，所述解析干燥的温度可以为25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃或35℃。例如，所述解析干燥的压力可以为10pa、11pa、12pa、13pa、14pa、15pa、16pa、17pa、18pa、19pa或20pa。

18、在本发明的一些实施例中，所述解析干燥的时间为5～15小时。优选地，所述解析干燥的时间为12～14小时。例如，所述解析干燥的时间可以为5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、12.5小时、13小时、13.5小时、14小时或15小时。

19、在本发明的制备方法中，经过所述预冻可以使得溶液形成冻结状态，该状态有利于后期的干燥操作；经过本发明的升华干燥使得水线到达瓶底，再经过解析干燥后能够得到外观疏松块状的冻干粉。

20、在本发明的一些实施例中，所述二羟硼基苯丙氨酸与所述多元醇的质量比为1：1～1.3。例如，所述二羟硼基苯丙氨酸与所述多元醇的质量比可以为1：1、1：1.2或1：1.3。所述多元醇选自果糖、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇中的至少一种。

21、在本发明的一些实施例中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钙中的至少一种。

22、在本发明的一些实施例中，所述ph调节剂选自盐酸、醋酸、磷酸、硝酸、硫酸制得至少一种。

23、在本发明的一些实施例中，所述溶剂采用注射用水。

24、在本发明的一些实施例中，所述第二混合溶液在所述冷冻干燥前进行除菌处理；所述除菌处理包括：将所述第二混合溶液通过微滤膜进行过滤除菌。具体地，将所述第二混合溶液通过0.45微米和0.22微米滤膜进行过滤除菌。

25、在本发明的一些实施例中，所述分装后液体的高度为15～30mm。具体地，所述分装后，容器中液体的高度可以为15mm、17mm、19mm、20mm、22mm、24mm、26mm、28mm或30mm。

26、在本发明的一些实施例中，所述分装后每支的装量为15～30ml。例如，所述分装后每支的装量可以为15ml、16ml、18ml、20ml、22ml、25ml、26ml、28ml或30ml。

27、本发明一些实施例中，分装后的容器中，10毫升的装量的液体高度约为10毫米。也就是说，下文实施例中分装后可以根据装量推算出其液体高度。

28、在本发明的一些实施例中，所述分装后每支含有的二羟硼基苯丙氨酸为3～7.5克。例如，所述分装后每支含有的二羟硼基苯丙氨酸可以为3克、3.5克、4克、5克、6克、7克或7.5克。

29、本发明第二方面，提供了一种冻干粉针剂，采用如本发明第一方面所述制备方法制得。所述冻干粉针剂中含有二羟硼基苯丙氨酸。进一步地，每支所述冻干粉针剂中二羟硼基苯丙氨酸的含量为3～7.5克。

30、应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一赘述。

31、预冻，产品预先冻结，才能进行升华干燥，预冻过程不仅是为了保护物质的主要性能不变；而且要获得冻干后产品有合理的结构以利于水分的升华。预冻是冻干过程中非常重要的一个环节，温度过高产品不能冻结，后续升华时会产生气泡和喷瓶现象，且会造成产品损失，温度太低冻结时间长，特别是对于大规格制剂更是如此。

32、升华干燥，也称第一阶段干燥，冻干产品的升华阶段是最关键、最容易出问题的阶段，需对温度进行严格的控制。升华干燥的温度要低于产品坍塌温度或容许的最高温度；过低的升华干燥温度会减慢干燥效率，会增加干燥时长，较短时间内无法得到干燥疏松的产品。

33、解析干燥，解析干燥也称第二阶段干燥，第一阶段干燥是将水以冰晶的形式除去的，但对于吸附水，其吸附能量高，如果不提供足够的能量，水就不可能从吸附中解析出来。

34、本发明的有益效果在于：

35、本发明的大规格的二羟硼基苯丙氨酸冻干粉针剂的制备方法，简化了操作，降低了无菌风险和生产成本，并且制备得到的冻干粉针剂每支中二羟硼基苯丙氨酸的含量高，相对使用瓶数减少；同时，本发明方法的冻干时间较短，能够降低冻干成本。

36、本发明制备方法操作便捷，其冻干工艺无退火步骤，一次干燥温度升高，冻干时间缩短，工艺成本及操作难度下降。

技术特征：

1.一种大规格的二羟硼基苯丙氨酸冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述预冻的条件包括：温度为-60至-20℃，压力为常压；优选地，所述预冻的温度为-50℃至-40℃。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述升华干燥的条件包括：温度为-10℃至-2℃，压力为10～20pa。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述解析干燥的条件包括：温度为25℃～35℃，压力为10～20pa。

5.如权利要求1～4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述预冻的时间为2～10小时；优选地，所述预冻的时间为2～5小时。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述预冻为：在-50℃的温度下保持2～10小时。

7.如权利要求1～4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述升华干燥的时间为24～54小时。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述升华干燥为：在-5℃的温度下保持24～54小时。

9.如权利要求1～4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述解析干燥的时间为5～15小时；优选地，所述解析干燥的时间为12～14小时。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二羟硼基苯丙氨酸与所述多元醇的质量比为1：1～1.3；所述多元醇选自果糖、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇中的至少一种。

11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钙中的至少一种；和/或

12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二混合溶液在所述冷冻干燥前进行除菌处理；所述除菌处理包括：将所述第二混合溶液通过微滤膜进行过滤除菌。

13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述分装后每支的装量为15～30ml。

14.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述分装后液体的高度为15～30mm。

15.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述分装后每支含有的二羟硼基苯丙氨酸为3～7.5克。

16.一种冻干粉针剂，其特征在于，采用如权利要求1～15中任一项所述的制备方法制得。

17.如权利要求16所述的冻干粉针剂，其特征在于，每支所述冻干粉针剂中二羟硼基苯丙氨酸的含量为3～7.5克。

技术总结
本发明提供了一种大规格的二羟硼基苯丙氨酸冻干粉针剂的制备方法及冻干粉针剂，属于医药技术领域。大规格的二羟硼基苯丙氨酸冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：将二羟硼基苯丙氨酸、多元醇、碱和部分的溶剂混合，得到第一混合溶液；采用pH调节剂将第一混合溶液的pH值调节，加入剩余的溶剂，得到第二混合溶液，且第二混合溶液中二羟硼基苯丙氨酸的浓度为160～250mg/mL；将第二混合溶液进行分装，后进行冷冻干燥；冷冻干燥包括预冻、升华干燥和解析干燥。通过本发明的制备方法可以制得稳定性好且大规格的二羟硼基苯丙氨酸冻干粉针剂，并且本发明的方法具有工艺稳定和冻干时间短的特点，大大降低了冻干成本。

技术研发人员：王玮,周平,卞亚,陈腊梅,刘渊豪
受保护的技术使用者：中硼（厦门）生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23