氟碳化合物纳米乳液的组合物及其制备方法和用途与流程

本发明总体上涉及氟碳化合物纳米乳液的组合物和它们的制备和使用方法。更具体地，本发明涉及采用全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇和磷脂中的一种或多种稳定化的独特的氟碳化合物纳米乳液，和其制备方法和应用。

背景技术：

1、常见的外科和介入程序以及创伤和自然疾病状态可能导致失血，局部缺血或缺氧，其如果不及时妥善治疗则可导致器官和组织的损伤，这引起发病率和死亡率。失血发作呈现为缺血综合征，广泛分布于全身和四肢，并且在脑中作为中风。氧合血流的快速血运重建和恢复仍然是临床中风治疗的重点。此外，捐献的血液似乎一直处于短缺状态，部分原因是捐献血液的货架期有限，并且容易受到病毒污染。氧载体或人造血液可用于帮助治疗各种疾病和病症，包括用于放射疗法和化学疗法。

2、乳化的氟碳化合物(fc)为基础的氧载体已有报道，例如，利用较高分子量的氟碳化合物(例如，全氟萘烷和全氟辛基溴)。然而，这些组合物在很大程度上满足不了严格的临床要求，仍然存在解决安全、可靠和有效的氧载体的迫切需求的许多挑战。

技术实现思路

0、发明概述

1、本发明基于以下意外发现的部分：用选自全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇、磷脂或其组合的表面活性剂或稳定剂独特地配制的氟碳化合物纳米乳液解决了代谢物和降解产物的生物累积的关键问题，所述产物由具有超过6个全氟化碳的全氟烷基的含氟表面活性剂(fluorosurfactant)形成。

2、本发明的氟碳化合物纳米乳液通过使用较短的全氟化碳链的表面活性剂而获得显著益处，因为排泄和代谢产物不生物累积，而采用较长全氟烷基部分时排泄和代谢产物生物累积。

3、在一个方面，本发明一般涉及氟碳化合物纳米乳液的组合物，其包含范围为约4至约8个碳的氟碳化合物；和一种或多种选自全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇、磷脂或其组合的表面活性剂。在某些实施方案中，一种或多种表面活性剂包括全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇和/或三种磷脂的混合物。

4、在另一方面，本发明一般涉及形成纳米乳液的方法。该方法包括：制备包含peg调聚物b和氟碳化合物的含水第一混合物；通过包括旁通阀和气动单元的均化器将第一混合物在第一容器和第二容器之间转移并将第一混合物转移回第一容器，其中旁通阀是打开的；使用关闭的旁通阀启动气动单元以形成均化的初级纳米乳液；将均化的初级纳米乳液置于蔗糖或另一种粘精(viscogen)和任选地，一种或多种药学上可接受的缓冲盐和杀微生物剂的水溶液中，所述水溶液置于第一压力容器中，以形成第二混合物；将第一压力容器连接到均化器的输入端；将第二压力容器连接到均化器的输出端；在旁通阀关闭的情况下操作气动单元以形成纳米乳液，直到所有第二混合物转移到第二压力容器中；然后加压第二压力容器，使纳米乳液通过0.8/0.2微米过滤器转移并灭菌，并进入第三压力容器。

5、在另一方面，本发明一般涉及形成纳米乳液的方法。该方法包括：制备含有一种或多种全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇和氟碳化合物的含水第一混合物，其中低聚乙烯氧基部分的长度为1-16个单元；通过包括旁通阀和气动单元的均化器将第一混合物在第一容器和第二容器之间转移并将第一混合物转移回第一容器，其中旁通阀是打开的；用关闭的旁通阀启动气动单元，形成均化的初级乳液；将均化的初级乳液置于蔗糖溶液中，所述蔗糖溶液任选地包含一种或多种药学上可接受的缓冲盐、粘精和杀微生物剂并且置于第一压力容器中，以形成第二混合物；将第一压力容器连接到均化器的输入端；将第二压力容器连接到均化器的输出端；在旁通阀关闭的情况下操作气动单元以形成乳液，直到所有第二混合物转移到第二压力容器中；加压第二压力容器，使乳液通过0.8/0.2微米过滤器转移并灭菌，并进入第三压力容器。

6、在另一方面，本发明一般涉及形成纳米乳液的方法。该方法包括：制备含有全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇，蔗糖和任选地，一种或多种药学上可接受的缓冲盐、粘精和批准的杀生物灭菌剂的含水第一混合物；使用注射器和连接到注射器的针头将第一混合物置于小瓶中；将氟碳化合物添加到小瓶中，将小瓶塞住并压褶封盖，然后涡旋并对小瓶进行超声处理。

7、在另一方面，本发明一般涉及形成纳米乳液的方法。该方法包括：形成包含一种或多种磷脂，水，甘油，磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物；将混合物通过0.2微米过滤器转移到无菌容器中；将混合物置于小瓶中；将氟碳化合物添加到小瓶中，立即将小瓶塞住并压褶封盖，然后涡旋并对小瓶进行超声处理。

8、在另一方面，本发明一般涉及通过本文公开的方法形成的纳米乳液。

技术特征：

1.一种形成纳米乳液的方法，包括：

2.权利要求1的方法，其中所述氟碳化合物包含十四氟-正己烷，任选地包括两种或更多种其可能的结构异构体。

3.权利要求1的方法，其中所述氟碳化合物包括十二氟戊烷，任选地包括两种或更多种其可能的结构异构体。

4.一种形成纳米乳液的方法，包括：

5.权利要求4的方法，其中所述氟碳化合物包含十四氟-正己烷，任选地包括两种或更多种其可能的结构异构体。

6.权利要求4的方法，其中所述氟碳化合物包括十二氟戊烷，任选地包括两种或更多种其可能的结构异构体。

7.权利要求4-6任一项的方法，其中全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇是dupontcapstone fs-3100含氟表面活性剂，任选地由制造商或常规精制的dupont capstone fs-3100含氟表面活性剂提供来使用。

8.一种形成纳米乳液的方法，包括：

9.权利要求8的方法，其中所述一种或多种磷脂由以下组成：1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱，1,2-棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-[甲氧基(聚乙二醇)-5000]钠盐和1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺。

10.权利要求8的方法，其中所述一种或多种磷脂由以下组成：1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱，1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]钠盐和1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺。

11.权利要求8的方法，其中所述一种或多种磷脂由以下组成：1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱，1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]钠盐和1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺。

12.权利要求8的方法，其中所述含水第一混合物由全氟-正己基-低聚乙烯氧基-醇和一种或多种磷脂或磷脂混合物的共混物组成，所述磷脂或磷脂混合物衍生自c12、c13、c14、c15、c16、c17、c18饱和或不饱和的脂肪酸、其混合物。

13.一种形成纳米乳液的方法，包括：

14.权利要求13的方法，其中所述氟碳化合物包含十四氟-正己烷，任选地包括两种或更多种其可能的结构异构体。

15.权利要求13的方法，其中所述氟碳化合物包括十二氟戊烷，任选地包括两种或更多种其可能的结构异构体。

16.一种形成纳米乳液的方法，包括：

17.权利要求16的方法，其中所述一种或多种磷脂由以下组成：1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱，1,2-棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-[甲氧基(聚乙二醇)-5000]钠盐和1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺。

18.权利要求16的方法，其中一种或多种磷脂由以下组成：1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱，1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]钠盐和1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺。

19.权利要求16的方法，其中一种或多种磷脂由以下组成：1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱，1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]钠盐和1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺。

20.一种全氟戊烷纳米乳液的组合物，包含：

技术总结
本发明提供了包含一种或多种含氟表面活性剂和磷脂的氟碳化合物纳米乳液的新组合物，及其制备方法和用于增强氧递送的用途。

技术研发人员：E·C·昂格尔,E·R·玛利尼里
受保护的技术使用者：努沃克斯制药有限责任公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23