EVT-401的氘代物、其制备方法及用途与流程

本发明涉及有机合成与医药，尤其涉及evt-401的氘代物、其制备方法及用途。

背景技术：

1、evt-401，化学式c22h20f4n2o3，其结构如下所示：

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3、evt-401是白细胞介素1β配体(il-1β)调节剂和嘌呤受体p2x7受体拮抗剂，作为一种ⅰ类新药主要用于炎症性疾病：镇痛(急性、炎性和神经性疼痛、慢性痛、牙痛、头痛)；炎症介导的疾病和障碍(关节炎、类风湿性关节炎等)；神经炎症介导的疾病和障碍(创伤性脑损伤、脑炎等)；呼吸和气道疾病和障碍(过敏性鼻炎、哮喘、反应性气道病和copd等及多发性硬化等)。

4、为了用于evt-401的质谱表征、研究evt-401的代谢过程；另外，碳氘键的键能高于碳氢键的键能，使得氘代药物和普通药物相比具有以下的优势：延长药物的半衰期/血药浓度；降低药物服用的剂量或频次达到同样的药物暴露；可能阻断某些代谢位点、减少毒性代谢产物的生成；可以防止某些药物在体内异构化失去药物活性甚至产生毒性；因此，提供一种其氘代物是本领域亟需解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明的目的之一，在于提供一种evt-401的氘代物，以解决上述问题。

2、为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：evt-401的氘代物，所述氘代物为evt-401-d5，其具有如下式化合物k的化学结构：

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4、本发明的目的之二，在于提供一种上述evt-401的氘代物的制备方法，采用的技术方案为，包括以下步骤：

5、(1)中间体d在碱和氘代试剂的存在下，实现叔丁酯α位置亚甲基氢氘代，得到中间体e；(2)所述中间体e在锂试剂和氘代试剂的存在下，实现苄位甲基的氘代，得到中间体f；(3)所述中间体f经过羟基保护得到中间体g；(4)所述中间体g通过硝基还原反应得到中间体h；(5)中间体h与中间体i反应得到中间体j；(6)中间体j在碱和氘代试剂的存在下，实现酰胺键α位置亚甲基的氘代，从而合成evt-401药物的氘代化合物k；其中，所述中间体的结构如下所示：

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7、作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、甲醇锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂的一种或多种；所述氘代试剂选自氘代甲醇、氘代乙醇、氘水、的一种或多种，所选氘代试剂的用量以使得所述中间体d能够完全溶解为准。

8、作为进一步优选的技术方案，所述中间体d与碱的摩尔比为1:(0.1～1)，反应的温度范围为20℃～100℃。

9、作为优选的技术方案，步骤(2)中，所述锂试剂选自正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、的一种或多种；所述氘代试剂选自氘代甲醇、氘代乙醇、氘水、的一种或多种，所选氘代试剂的用量以使得所述中间体e能够完全溶解为准。

10、作为进一步优选的技术方案，所述中间体e与锂试剂的摩尔比为1:(2～5)；反应的温度范围为35℃～100℃。

11、作为优选的技术方案，步骤(6中)，所述碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、甲醇锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂的一种或多种；所述氘代试剂选自氘代甲醇、氘代乙醇、氘水、的一种或多种；所选氘代试剂的用量以使得所述中间体j能够完全溶解为准。

12、作为进一步优选的技术方案，所述中间体j与碱的摩尔比为1:(0.1～1)；。

13、作为进一步优选的技术方案，反应的温度范围为65℃～100℃。

14、本发明的目的之三，在于提供上述的evt-401的氘代物在制备治疗炎症性疾病的药物中的应用。

15、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明提供了一种evt-401药物的氘代物，所述氘代物能够用于evt-401的质谱表征、研究evt-401的代谢过程，并且具有在炎症性疾病方面的抗炎止痛用途。

技术特征：

1.evt-401的氘代物，其特征在于，所述氘代物为evt-401-d5，其具有如下式化合物k的化学结构：

2.权利要求1所述evt-401的氘代物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、甲醇锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂的一种或多种；所述氘代试剂选自氘代甲醇、氘代乙醇、氘水、的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述中间体d与碱的摩尔比为1:(0.1～1)，反应的温度范围为20℃～100℃。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述锂试剂选自正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、的一种或多种；所述氘代试剂选自氘代甲醇、氘代乙醇、氘水、的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述中间体e与锂试剂的摩尔比为1:(2～5)；反应的温度范围为35℃～100℃。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(6中)，所述碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、甲醇锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂的一种或多种；所述氘代试剂选自氘代甲醇、氘代乙醇、氘水、的一种或多种。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述中间体j与碱的摩尔比为1:(0.1～1)。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，反应的温度范围为65℃～100℃。

10.权利要求1所述的evt-401的氘代物在制备治疗炎症性疾病的药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种EVT‑401的氘代物、其制备方法及用途，属于有机合成与医药技术领域，其制备方法包括以下步骤：中间体D在碱和氘代试剂的存在下，实现叔丁酯α位置亚甲基氢的氘代；中间体E在锂试剂和氘代试剂的存在下，实现苄位甲基氢的氘代；中间体J在碱和氘代试剂的存在下，实现酰胺键α位置亚甲基氢的氘代，得到氘代物EVT‑401‑D5；本发明的氘代物能够用于EVT‑401的质谱表征、研究EVT‑401的代谢过程，并且具有在炎症性疾病方面的抗炎止痛用途。

技术研发人员：金庆平,龚流柱,陈斌,蔡华路,余斌,汪普生
受保护的技术使用者：浙江金华康恩贝生物制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23