1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸的连续生产系统的制作方法

本技术涉及化合物中间体合成，具体而言，涉及一种1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-羧酸的连续生产系统。

背景技术：

1、3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸是氟唑环菌胺、吡唑萘菌胺、联苯吡菌胺、氟唑菌酰胺、氟唑菌酰羟胺和苯并烯氟菌唑等多种琥珀酸脱氢酶抑制剂类农药的关键中间体，是近年来农药研究的热点。

2、目前有较多专利及文献对3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成工艺进行了研究和报道，其中当前已工艺化的工艺路线包括克莱森酯缩合、乙氧亚甲基化、关环、水解四步，即：(1)二氟乙酸乙酯和乙酸乙酯在碱性条件下进行克莱森酯缩合，经酸化、萃取、精馏得4,4-二氟乙酰乙酸乙酯；(2)4,4-二氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯在酸性条件下反应，经精馏得到2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯；(3)2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯与甲基肼在水和有机溶剂的混合溶剂中进行关环反应，经分相、浓缩、结晶得到3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸酯；(4)3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸酯在碱水溶液中进行水解，再经分相、萃取、酸化、过滤、精制得到目标产物3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸。但是现有3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的生产工艺均为批次反应，操作复杂且生产效率较低并易于造成产品损失。

3、有鉴于此，特提出本实用新型。

技术实现思路

1、本实用新型的主要目的在于提供一种1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-羧酸的连续生产系统，以解决现有技术中3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的生产工艺均为批次反应，操作复杂，生产效率较低并易于造成产品损失的问题。

2、为了实现上述目的，根据本实用新型的一个方面，提供了一种1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-羧酸的连续生产系统，该生产系统包括克莱森酯缩合单元、乙氧亚甲基化单元、关环单元、水解单元和后处理单元；其中，克莱森酯缩合单元包括依次连接的第一连续反应器、第一连续酸化反应器、第一连续固液分离装置和第一连续减压蒸馏装置；乙氧亚甲基化单元包括依次连接的第二连续反应器、第二连续减压蒸馏装置，且第二连续反应器的入口与第一连续减压蒸馏装置的液体出口连接；关环单元包括第三连续反应器，第三连续反应器的入口与第二连续减压蒸馏装置的液体出口连接；水解单元包括第四连续反应器，第四连续反应器的入口与第三连续反应器的出口连接；后处理单元包括依次连接的连续液-液分离装置、第二连续酸化反应器、第二连续固液分离装置和连续干燥装置，连续液-液分离装置的入口与第四连续反应器的出口连接。

3、进一步地，克莱森酯缩合单元还包括二氟乙酸乙酯储罐、有机罐溶液储罐、乙酸乙酯储罐和第一酸性物质储罐，二氟乙酸乙酯储罐、有机碱溶液储罐和乙酸乙酯储罐分别与第一连续反应器的入口连接；第一酸性物质储罐与第一连续酸化反应器的入口连接。

4、进一步地，克莱森酯缩合单元还包括混合器，二氟乙酸乙酯储罐，有机碱溶液储罐和乙酸乙酯储罐分别与混合器的入口连接，混合器的出口与第一连续反应器的入口连接；和/或，克莱森酯缩合单元还包括第一溶剂回收储罐和固体回收储罐，第一溶剂回收储罐与第一连续减压蒸馏装置的气体出口连接，固体回收储罐与第一连续固液分离装置的固体出口连接。

5、进一步地，乙氧亚甲基化单元还包括原三甲酸三乙酯储罐和第二酸性物质储罐，原三甲酸三乙酯储罐和第二酸性物质储罐分别与第二连续反应器的入口连接。

6、进一步地，乙氧亚甲基化单元还包括第二溶剂回收储罐，第二溶剂回收储罐与第二连续减压装置的气体出口连接。

7、进一步地，关环单元还包括甲苯储罐、甲基肼储罐和第一无机碱溶液储罐分别与第三连续反应器的入口连接。

8、进一步地，水解单元还包括第二无机碱溶液储罐，第二无机碱溶液储罐与第四连续反应器的入口连接。

9、进一步地，后处理单元还包括第三溶剂回收储罐和第三酸性物质储罐，第三溶剂回收储罐与连续液-液分离装置连接，第三酸性物质储罐的出口与第二连续酸化反应器的入口连接。

10、进一步地，第一连续反应器、第二连续反应器、第三连续反应器以及第四连续反应器各自独立地选自连续釜式反应器、连续搅拌柱式反应器和连续管式反应器中的一种。

11、进一步地，第三连续反应器的外部设置有换热装置。

12、应用本实用新型的技术方案，本申请提供的1-甲基-3-二氟甲基-1h吡唑-4-羧酸的连续生产系统通过依次连接的克莱森酯缩合单元、乙氧亚甲基化单元、关环单元、水解单元和后处理单元实现了1-甲基-3-二氟甲基-1h吡唑-4-羧酸的连续化制备，不仅操作简单，生产效率高，而且所得1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-羧酸产品收率和纯度进一步提高，有效解决了当前批次反应工艺收率较低的问题，具有很高的工业化应用价值。

13、此外，在本申请提供的1-甲基-3-二氟甲基-1h吡唑-4-羧酸的连续生产系统通过在克莱森酯缩合单元设置第一连续酸化反应器、第一连续固液分离装置和第一连续减压蒸馏装置，在乙氧亚甲基化单元中设置第二连续蒸馏装置，不仅实现了克莱森酯缩合得到的4,4-二氟乙酰乙酸乙酯反应液以及乙氧亚甲基化得到的2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯反应液的连续化提纯，而且能够将反应溶剂进行回收，减少了能源浪费，进一步降低了成本。

技术特征：

1.一种1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-羧酸的连续生产系统，其特征在于，所述连续生产系统包括：

2.根据权利要求1所述的生产系统，其特征在于，所述克莱森酯缩合单元还包括二氟乙酸乙酯储罐(105)、有机碱溶液储罐(106)、乙酸乙酯储罐(108)和第一酸性物质储罐(107)，所述二氟乙酸乙酯储罐(105)、所述有机碱溶液储罐(106)和所述乙酸乙酯储罐(108)分别与所述第一连续反应器(101)的入口连接；

3.根据权利要求2所述的生产系统，其特征在于，所述克莱森酯缩合单元还包括混合器(109)，所述二氟乙酸乙酯储罐(105)、所述有机碱溶液储罐(106)和所述乙酸乙酯储罐(108)分别与所述混合器(109)的入口连接，所述混合器(109)的出口与所述第一连续反应器(101)的入口连接；

4.根据权利要求1所述的生产系统，其特征在于，所述乙氧亚甲基化单元还包括原三甲酸三乙酯储罐(204)和第二酸性物质储罐(203)，所述原三甲酸三乙酯储罐(204)和所述第二酸性物质储罐(203)分别与所述第二连续反应器(201)的入口连接。

5.根据权利要求4所述的生产系统，其特征在于，所述乙氧亚甲基化单元还包括第二溶剂回收储罐(205)，所述第二溶剂回收储罐(205)与所述第二连续减压蒸馏装置(202)的气体出口连接。

6.根据权利要求1所述的生产系统，其特征在于，所述关环单元还包括甲苯储罐(302)、甲基肼储罐(304)和第一无机碱溶液储罐，所述甲苯储罐(302)、所述甲基肼储罐(304)和所述第一无机碱溶液储罐分别与所述第三连续反应器(301)的入口连接。

7.根据权利要求1所述的生产系统，其特征在于，所述水解单元还包括第二无机碱溶液储罐，所述第二无机碱溶液储罐与所述第四连续反应器(401)的入口连接。

8.根据权利要求1所述的生产系统，其特征在于，所述后处理单元还包括第三溶剂回收储罐(505)和第三酸性物质储罐(506)，所述第三溶剂回收储罐(505)与所述连续液-液分离装置(501)连接，所述第三酸性物质储罐(506)的出口与所述第二连续酸化反应器(502)的入口连接。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的生产系统，其特征在于，所述第一连续反应器(101)、所述第二连续反应器(201)、所述第三连续反应器(301)以及所述第四连续反应器(401)各自独立地选自连续釜式反应器、连续搅拌柱反应器和连续管式反应器中的一种。

10.根据权利要求1至8中任一项所述的生产系统，其特征在于，所述第三连续反应器(301)的外部设置有换热装置。

技术总结
本技术提供了一种1‑甲基‑3‑二氟甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸的连续生产系统。该连续生产系统包括克莱森酯缩合单元、乙氧亚甲基化单元、关环单元、水解单元和后处理单元；其中，克莱森酯缩合单元包括依次连接的第一连续反应器、连续酸化反应器、第一连续固液分离装置和第一连续减压蒸馏装置；乙氧亚甲基化单元包括依次连接的第二连续反应器、第二连续减压蒸馏装置。本申请提供的连续生产系统实现了1‑甲基‑3‑二氟甲基‑1H吡唑‑4‑羧酸的连续化制备，不仅操作简单，生产效率高，而且所得产品收率和纯度进一步提高，有效解决了当前批次反应工艺收率较低的问题，具有很高的工业化应用价值。

技术研发人员：洪亮,陶建,李晓春,韩天龙,王红雨,李磊磊
受保护的技术使用者：天津凯莱英医药科技发展有限公司
技术研发日：20240205
技术公布日：2024/9/23