一种抑制疱疹病毒复制的多肽及其应用
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种抑制疱疹病毒复制的多肽及其应用。
背景技术：
1、疱疹病毒在人群中的感染非常普遍，引起多种疾病，尤其对免疫低下的人群会造成严重影响。疱疹病毒分为α、β、γ三个亚家族，其中卡波氏肉瘤病毒(kshv)属于γ亚家族。和其他疱疹病毒一样，kshv生命周期分为潜伏期和裂解复制时期。当病毒起始裂解再激活时，一个关键的病毒蛋白复制与转录激活因子(rta)会表达，随后rta会结合到病毒基因的启动子上起始下游一系列基因的转录和表达，进而使病毒全面进入裂解复制状态。kshv感染后可成功逃逸人体免疫系统检测，随后建立长期潜伏状态。潜伏感染细胞受到特定刺激后，起始裂解复制。kshv感染复制会导致多种严重疾病的发生，如卡波西肉瘤(ks)、原发性渗出淋巴瘤(pel)、多中心血管滤泡性淋巴组织增生症(mcd)和kshv相关的炎症因子风暴(kics)等。这些疾病往往在hiv感染和免疫缺陷的病人中发病率更高。目前对于kshv相关疾病的治疗主要集中在免疫相关疗法，如cd20抗体rituximab、cd38抗体daratumumab、il-6抗体siltuximab、il-6r抗体tocilizumab以及pd-1抗体、ctla4抗体等针对hiv阳性病人的治疗策略。由于目前并无针对kshv本身的抗病毒药物，因此研制一种特异针对kshv病毒裂解复制的抗病毒药物极其重要，后续可以与免疫相关疗法进行联合治疗，进一步促进治疗效果。
2、自近一个世纪胰岛素引入以来，已有80多种肽类药物上市，对新型肽类治疗药物的研究一直在稳步进行。目前已有超过150种肽类处于临床开发阶段，另有400-600种肽类正在进行临床前研究。用于治疗包括糖尿病、癌症、骨质疏松症、多发性硬化症、hiv感染和慢性疼痛在内的各种疾病。对于治疗病毒感染来说，利用多肽阻断病毒与宿主蛋白的结合是很有潜力的方式。然而这会导致病毒产生系列突变以逃逸多肽药物的治疗，因此通过阻断调控病毒复制的关键宿主蛋白复合物可以解决这一问题。泛素-蛋白酶体系统在控制靶蛋白稳定性和调节各种细胞事件中起着关键作用，如自噬、dna损伤应答、抗病毒先天免疫以及病毒感染。在前期研究中，我们发现去泛素化酶otud4可与kshv-rta结合，促进rta的去泛素化和稳定，从而促进kshv裂解再激活(shaowei wang et al.,non-canonicalregulation of the reactivation of an oncogenic herpesvirus by the otud4-usp7deubiquitinases,plos pathogens,january 12,2024)。有趣的是，otud4的去泛素化酶活性并不重要，相反，otud4发挥接头蛋白的作用，招募另一个去泛素化酶usp7，提高rta的蛋白水平并促进kshv裂解再激活。该研究揭示了一种新的机制，即kshv利用otud4-usp7去泛素化酶促进自身裂解再激活，这为开发新的抗病毒疗法提供了新的靶点。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种抑制疱疹病毒复制的多肽及该多肽在制备药物中的应用。
2、本发明的目的通过下述技术方案实现：
3、本发明提供了一种抑制疱疹病毒复制的多肽，其氨基酸序列包含seq id no.1所示的序列。seq id no.1：vnqsasqssn。
4、进一步地，所述的抑制疱疹病毒复制的多肽的氨基酸序列如seq id no.2所示。seq id no.2：ygrkkrrqrrrggvnqsasqssn。
5、泛素化酶otud4通过募集usp7来促进kshv-rta的去泛素化和稳定性，从而促进kshv裂解再激活，所述的多肽能够与usp7-traf结合，特异性抑制otud4与usp7的相互作用，降低rta蛋白稳定性，从而抑制疱疹病毒裂解再激活和裂解复制。
6、本发明还提供了上述抑制疱疹病毒复制的多肽在制备抗疱疹病毒药物或防治疱疹病毒感染的药物中的应用。所述的抑制疱疹病毒复制的多肽可作为唯一活性成分单独用于抗病毒治疗，也可与其他药物进行联合治疗。所述的药物通过抑制疱疹病毒的裂解再激活、抑制疱疹病毒的裂解复制发挥作用。
7、本发明还提供了一种抗疱疹病毒药物或防治疱疹病毒感染的药物，其包含上述抑制疱疹病毒复制的多肽，还可包含药学上可接受的载体或赋形剂。
8、上述疱疹病毒为γ疱疹病毒，包括卡波氏肉瘤病毒(kshv)、鼠疱疹病毒(mhv68)。
9、本发明的优点和有益效果：本发明筛选到一条能够特异性干扰otud4和usp7相互作用、显著降低rta蛋白水平、抑制疱疹病毒裂解复制的多肽，其能够用于制备抗疱疹病毒药物或防治疱疹病毒感染的药物。本发明为抗kshv治疗提供了新的药物。
技术特征：
1.一种抑制疱疹病毒复制的多肽，其特征在于：所述的多肽的氨基酸序列包含seqidno.1所示的序列。
2.根据权利要求1所述的抑制疱疹病毒复制的多肽，其特征在于：氨基酸序列如seqidno.2所示。
3.根据权利要求1或2所述的抑制疱疹病毒复制的多肽，其特征在于：所述的疱疹病毒为γ疱疹病毒。
4.根据权利要求3所述的抑制疱疹病毒复制的多肽，其特征在于：所述的γ疱疹病毒包括卡波氏肉瘤病毒、鼠疱疹病毒。
5.权利要求1或2所述的多肽的应用，其特征在于：包括下述应用中的至少一种：在制备抗疱疹病毒药物中的应用，在制备防治疱疹病毒感染的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的疱疹病毒为γ疱疹病毒。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的γ疱疹病毒包括卡波氏肉瘤病毒、鼠疱疹病毒。
8.一种抗疱疹病毒药物或防治疱疹病毒感染的药物，其特征在于：包含权利要求1或2所述的多肽。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于：还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
10.根据权利要求8或9所述的药物，其特征在于：所述的疱疹病毒为γ疱疹病毒。
技术总结
本发明公开了一种抑制疱疹病毒复制的多肽及其应用，属于生物医药领域。本发明筛选到一条能够特异性干扰OTUD4和USP7相互作用、显著降低RTA蛋白水平、抑制疱疹病毒裂解复制的多肽，其氨基酸序列为VNQSASQSSN，含该氨基酸序列的多肽能够用于制备抗疱疹病毒药物或防治疱疹病毒感染的药物，其中所述的疱疹病毒为γ疱疹病毒，包括KSHV、MHV68。
技术研发人员：张军杰,王绍伟,田学张,周亚茹
受保护的技术使用者：武汉大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23