基于胆酸类化合物的可电离脂质及其制备方法、组合物与其应用

本发明属于生物医药，涉及基于胆酸类化合物的可电离脂质及其制备方法、组合物与其应用。

背景技术：

1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2、核酸药物是指具有疾病治疗活性的外源性dna或rna，具有可设计性强、特异性优、开发周期短、不易产生耐药、治疗潜力巨大等优点，已广泛应用于基因编辑、蛋白替代疗法、核酸疫苗等。然而，由于核酸药物分子量大且带负电，其难以透过细胞膜，易被体内丰富的内源性核酸酶降解或被肾脏过滤清除；即使有极少量核酸药物进入细胞，也无法克服溶酶体内降解的细胞内障碍，导致核酸药物的体内应用面临巨大的挑战。因此，开发安全高效的核酸递送载体，以提高核酸药物的靶位蓄积是发挥基因治疗应用潜力的关键。

3、现有技术可通过脂质纳米颗粒将外源性核酸药物递送到靶细胞，脂质纳米颗粒的原料之一为可电离脂质，目前大多数可电离脂质化合物通过环氧开环或迈克尔加成反应合成获得，生物可降解性较差，因此需要提供高效且生物可降解性好的脂质化合物。

技术实现思路

1、为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供基于胆酸类化合物的可电离脂质及其制备方法、组合物与其应用，本发明提供的基于胆酸类化合物的可电离脂质具有酯键或酰胺键，具有良好的生物可降解性，同时将其制成脂质纳米颗粒，包载核酸药物的效率高、转染效果好。

2、为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

3、一方面，一种基于胆酸类化合物的可电离脂质，其为式(i)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物、n-氧化物或多晶型物；

4、

5、其中，x1为氢原子或羟基；x2为氢原子或羟基；x3为氢原子或羟基；y选自-o-、-nh-；n为1～8的整数；

6、当x1为氢原子、x2为羟基、x3为羟基、y选自-o-或-nh-时，r1选自取代或未取代的c6-c20烷基、取代或未取代的c6-c20烯基、取代或未取代的c6-c20炔基，r2选自取代或未取代的c6-c20烷基、取代或未取代的c6-c20烯基、取代或未取代的c6-c20炔基；

7、当x1为氢原子、x2为氢原子、x3为羟基、y选自-o-或-nh-时，r1选自取代或未取代的c6-c20烷基、取代或未取代的c6-c20烯基、取代或未取代的c6-c20炔基，r2选自取代或未取代的c6-c20烷基、取代或未取代的c6-c20烯基、取代或未取代的c6-c20炔基；

8、当x1为氢原子、x2为羟基、x3为氢原子、y选自-o-时，r1选自取代或未取代的c11-c20烷基、取代或未取代的c11-c20烯基、取代或未取代的c11-c20炔基，r2选自取代或未取代的c6-c20烷基、取代或未取代的c6-c20烯基、取代或未取代的c6-c20炔基；或，r1选自取代或未取代的c6-c20烷基、取代或未取代的c6-c20烯基、取代或未取代的c6-c20炔基，r2选自取代或未取代的c11-c20烷基、取代或未取代的c11-c20烯基、取代或未取代的c11-c20炔基；

9、当x1为氢原子、x2为羟基、x3为氢原子、y选自-nh-时，r1选自取代或未取代的c6-c20烷基、取代或未取代的c6-c20烯基、取代或未取代的c6-c20炔基，r2选自取代或未取代的c6-c20烷基、取代或未取代的c6-c20烯基、取代或未取代的c6-c20炔基；

10、当x1为羟基、x2为氢原子、x3为氢原子、y选自-o-或-nh-时，r1选自取代或未取代的c6-c20烷基、取代或未取代的c6-c20烯基、取代或未取代的c6-c20炔基，r2选自取代或未取代的c6-c20烷基、取代或未取代的c6-c20烯基、取代或未取代的c6-c20炔基；

11、当x1为氢原子、x2为氢原子、x3为氢原子、y选自-o-或-nh-时，r1选自取代或未取代的c6-c20烷基、取代或未取代的c6-c20烯基、取代或未取代的c6-c20炔基，r2选自取代或未取代的c6-c20烷基、取代或未取代的c6-c20烯基、取代或未取代的c6-c20炔基。

12、另一方面，一种上述基于胆酸类化合物的可电离脂质的制备方法，包括以式(ii)所示化合物和以式(iii)所示化合物通过酯化反应或酰胺化反应获得式(i)所示的化合物的步骤；

13、

14、其中，x1、x2、x3、r1、r2、n如上所述，y’为氨基或羟基。

15、第三方面，一种组合物，包括上述基于胆酸类化合物的可电离脂质、中性脂质和聚乙二醇-脂质(peg-脂质)。

16、第四方面，一种上述组合物在作为基因药物递送载体的应用。

17、第五方面，一种上述组合物在制备基因药物中的应用，所述基因药物包括活性成分和递送载体，所述活性成分为核酸药物，所述递送载体为上述组合物。

18、本发明的有益效果为：

19、(1)本发明提供的可电离脂质基于肠道菌群与宿主代谢产生的内源性重要信号因子胆汁酸合成，具有良好的生物相容性；同时，以酯键和酰胺键作为连接键，在体内可以被酶快速水解，具有良好的生物可降解性。该可电离脂质具有叔氨基团，在酸性条件下容易结合h+，从而能够通过静电吸附作用吸附带有负电荷的质粒dna、sirna、mrna等核酸药物，从而提高核酸药物的包载效率，同时提高转染效果。

20、(2)本发明提供的可电离脂质作为原料，能够与中性脂质和聚乙二醇-脂质形成稳定均一的脂质纳米颗粒。同时，该脂质纳米颗粒在非酸性条件下，无法结合氢离子，不仅具备更优良的体内稳定性，而且减少正电荷引起的细胞毒性；因此本发明提供的可电离脂质制备的脂质纳米颗粒在作为基因药物递送载体时，具有安全性高等优点。

技术特征：

1.一种基于胆酸类化合物的可电离脂质，其特征是，其为式(i)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物、n-氧化物或多晶型物；

2.如权利要求1所述的基于胆酸类化合物的可电离脂质，其特征是，当x1为氢原子、x2为羟基、x3为羟基、y选自-o-或-nh-时，r1选自c6-c20烷基，r2选自c6-c20烷基；

3.如权利要求1所述的基于胆酸类化合物的可电离脂质，其特征是，选自以下任一化合物：

4.一种权利要求1所述的基于胆酸类化合物的可电离脂质的制备方法，其特征是，包括以式(ii)所示化合物和以式(iii)所示化合物通过酯化反应或酰胺化反应获得式(i)所示的化合物的步骤；

5.一种组合物，其特征是，包括权利要求1～3任一所述的基于胆酸类化合物的可电离脂质、中性脂质和peg-脂质。

6.如权利要求5所述的组合物，其特征是，还包括疏水性脂质。

7.如权利要求6所述的组合物，其特征是，基于胆酸类化合物的可电离脂质、中性脂质、疏水性脂质和peg-脂质的摩尔比为(2～60)：(5～55)：(0～50)：(0.2～25)。

8.如权利要求5所述的组合物，其特征是，所述组合物构成脂质纳米颗粒。

9.一种权利要求5～8任一所述的组合物在作为基因药物递送载体的应用。

10.一种权利要求5～8任一所述的组合物在制备基因药物中的应用，其特征是，所述基因药物包括活性成分和递送载体，所述活性成分为核酸药物，所述递送载体为所述组合物。

技术总结
本发明属于生物医药技术领域，涉及基于胆酸类化合物的可电离脂质及其制备方法、组合物与其应用。其化学结构如式(I)所示；X<subgt;1</subgt;、X<subgt;2</subgt;、X<subgt;3</subgt;分别独立选自氢原子或羟基；Y选自‑O‑、‑NH‑；n为1～8的整数；根据X<subgt;1</subgt;、X<subgt;2</subgt;、X<subgt;3</subgt;的选择，R<subgt;1</subgt;、R<subgt;2</subgt;分别独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基。本发明提供的基于胆酸类化合物的可电离脂质具有酯键或酰胺键，具有良好的生物可降解性，同时将其制成脂质纳米颗粒，包载核酸药物的效率高、转染效果好。

技术研发人员：姜新义,唐春伟,刘妙言
受保护的技术使用者：山东大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23