一种糖苷类化合物及其制备方法与流程

本发明属于糖化学，具体涉及一种糖苷类化合物及其制备方法。

背景技术：

1、糖类物质是一类广泛存在于动植物和微生物中的化合物，在生命活动中充当着难以替代的重要作用。鉴于糖类物质重要的生物活性研究价值和药物应用价值，制备结构均一可控的糖类物质具有十分重要的意义。糖苷化反应是糖类化合物合成中最为关键的反应，糖苷键(glycosidic bond，旧称配糖键)，是指特定类型的化学键，连接糖苷分子中的非糖部分(即苷元)与糖基，或者糖基与糖基。含有配糖键的物质称为糖苷(或配糖体)。根据与糖基异头碳原子相连的原子的不同，糖苷键一般可分为氧苷键、氮苷键、硫苷键、碳苷键等。由糖(或由糖衍生的分子)的半缩醛或半缩醛基团与某些化合物(如酒精)的羟基之间反应可形成糖苷键。

2、现有技术中，糖苷键的构建过程，使用的底物(反应单体)较为单一，无论是二芳基取代甲醇的糖苷键，还是2’-叠氮乙酰胺取代的糖苷键的构建都鲜有报道，只能制备得到特定的糖苷类化合物。因此，如何提供一种区域通用性强、反应条件温和、产率高、可用于目标产物的规模化生产的有叠氮乙酰氨基甘露糖的二芳基取代甲醇的糖苷类化合物的制备方法，已成为目前亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种糖苷类化合物及其制备方法。本发明中，通过对糖苷键的构建过程进行设计，通过糖类单体和活化剂反应，将糖类单体进行活化反应后，将其与苯基-芳杂环二取代甲醇进行反应，成功构建了酰胺基甘露糖糖苷键，制备得到了糖苷类化合物。本发明提供的糖苷键的构建方法中，区域通用性强，受体耗费量少，催化剂(路易斯酸)易得，反应条件温和，产率高，可用于目标产物的规模化生产。

2、为达此目的，本发明采用以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供一种糖苷类化合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

4、(1)将糖类单体和活化剂反应，得到糖活化中间体；

5、

6、(2)将糖活化中间体和醇类化合物反应，得到糖苷类化合物；

7、

8、其中，r1选自c1-c6烷基；

9、r2选自中的任意一种，波浪线处表示连接位点；

10、r3选自h或c1-c10烷氧基；

11、r4选自c3-c10杂芳基；

12、r5选自cbz(苄氧羰基)或ac(乙酰基，ch3-co-)；

13、波浪线处表示连接位点。

14、糖基化是一种负责将聚糖连接到糖基受体(如细胞表面蛋白)上的酶促过程。糖基化对细胞的生理和病理功能至关重要。糖基化交替已在几乎所有类型的癌症中被发现，并对癌症进展、肿瘤免疫和临床结果产生重大影响。本发明研究发现，含叠氮基团的非天然糖衍生物很少，将其与苯基-芳杂环二取代甲醇来构建糖苷键的底物也比较单一，也罕有报道。基于此，本发明中，通过对糖苷键的构建过程进行设计，通过糖类单体和活化剂反应，将糖类单体进行活化反应，得到糖活化中间体(作为供体)，帮助在不同底物之间进行有效的偶联反应，将其与苯基-芳杂环二取代甲醇(醇类化合物，作为受体)进行反应，成功构建了带有芳基杂环取代的酰胺基甘露糖糖苷键，制备得到了糖苷类化合物。本发明提供的糖苷键的构建方法中，区域通用性强，受体耗费量少，催化剂(路易斯酸)无毒易得，反应条件温和，产率高，可用于目标产物的规模化生产，得到的化合物可作为用于癌症选择性标记和靶向的可触发激活的代谢糖前体。

15、本发明中，糖苷类化合物首先由糖类单体在2,2,2-三氟-n-苯基乙亚氨基氯的活化下形成了糖环“1”号位带有碳正的中间体，进而在路易斯酸的条件下与二芳基甲醇化合物发生亲核反应得到目标化合物。

16、本发明中，c3-c10可以是c3、c4、c5、c7、c9等。

17、c1-c10可以是c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9或c10。

18、c1-c6可以是c1、c2、c3、c4、c5或c6。

19、以下作为本发明的优选技术方案，但不作为对本发明提供的技术方案的限制，通过以下优选的技术方案，可以更好的达到和实现本发明的目的和有益效果。

20、作为本发明的优选技术方案，所述r1选自甲基、乙基、丙基或丁基，优选为甲基。

21、优选地，所述r3选自h、o-ome或p-ome中的任意一种。

22、优选地，所述r4选自中的任意一种，波浪线处表示连接位点。

23、作为本发明的优选技术方案，步骤(1)中所述糖类单体和所述活化剂的摩尔比为1:(1.0～10.0)，例如可以是1:1.0、1:2.0、1:3.0、1:4.0、1:5.0、1:6.0、1:7.0、1:8.0、1:9.0或1:10.0等。

24、优选地，步骤(1)所述反应在溶剂a存在下进行。

25、优选地，所述溶剂a选自四氢呋喃(thf)、1,4-二氧六环(dioxane)或乙腈(acn)中的任意一种或至少两种的组合。

26、作为本发明的优选技术方案，步骤(1)所述反应在碱性物质存在下进行。

27、优选地，所述碱性物质选自碳酸钾、碳酸钠或1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(dbu)中的任意一种或至少两种的组合。

28、优选地，所述糖类单体和所述碱性物质的摩尔比为1:(1.0～10.0)，例如可以是1:1.0、1:2.0、1:3.0、1:4.0、1:5.0、1:6.0、1:7.0、1:8.0、1:9.0或1:10.0等。

29、优选地，步骤(1)所述反应在分子筛存在下进行。

30、作为本发明的优选技术方案，步骤(1)所述反应的温度为-40℃～90℃(例如可以是-40℃、-20℃、0℃、20℃、40℃、60℃、70℃、80℃或90℃等)，反应时间为2h～16h(例如可以是2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h或16h等)。

31、优选地，步骤(1)所述反应后还包括后处理的步骤，所述后处理的方法包括过滤、减压浓缩、层析。

32、作为本发明的优选技术方案，所述糖活化中间体和所述醇类化合物的摩尔比为(1.0～5.0):1，例如可以是2.0:1、2.5:1、3.0:1、3.5:1、4.0:1、4.5:1或5.0:1等。

33、优选地，步骤(2)所述反应在路易斯酸存在下进行。

34、优选地，所述路易斯酸选自三氟甲磺酸三甲基硅酯(tmsotf)、三甲基碘硅烷(tmsi)、三氟甲磺酸(tfoh)或三氟化硼乙醚中的任意一种或至少两种的组合。

35、优选地，所述醇类化合物和路易斯酸的摩尔比为1:(0.5～10)，例如可以是1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10等。

36、优选地，所述醇类化合物和所述三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩尔比为1:(0.5～5)，例如可以是1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5或1:5等。

37、优选地，所述醇类化合物和所述三氟甲磺酸的摩尔比为1:(0.5～10)，例如可以是1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10等。

38、优选地，所述醇类化合物和所述三甲基碘硅烷的摩尔比为1:(0.5～2.5)，例如可以是1:0.5、1:0.7、1:1、1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.3或1:2.5等。

39、优选地，所述路易斯酸的加入温度为0℃～30℃，例如可以是0℃、2℃、5℃、7℃、10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、23℃、25℃、27℃或30℃等。

40、作为本发明的优选技术方案，步骤(2)所述反应在溶剂b存在下进行；

41、优选地，所述溶剂b选自四氢呋喃(thf)、1,4-二氧六环(dioxane)或乙腈(acn)中的任意一种或至少两种的组合。

42、优选地，步骤(2)所述反应在4a分子筛存在下进行。

43、作为本发明的优选技术方案，步骤(2)所述反应的温度为0℃～30℃(例如可以是0℃、3℃、6℃、9℃、12℃、15℃、18℃、21℃、24℃、25℃、27℃或30℃等)，进一步优选为0℃～25℃。

44、优选地，步骤(2)所述反应的时间为1h～72h，例如可以是1h、6h、12h、18h、24h、30h、36h、42h、48h、54h、60h、66h或72h等。

45、优选地，步骤(2)所述反应后还包括后处理的步骤，所述后处理的方法包括过滤、层析纯化、高效液相色谱法纯化中的至少一种。

46、作为本发明的优选技术方案，所述糖苷类化合物的制备方法具体包括如下步骤：

47、(1)将糖类单体、活化剂、碱性物质和溶剂a混合，在-40℃～90℃下反应2h～16h，得到糖活化中间体；

48、其中，所述糖类单体、所述活化剂、所述碱性物质的摩尔比为1:(1.0～10.0):(1.0～10.0)；

49、

50、(2)将糖活化中间体、醇类化合物、路易斯酸、溶剂b混合，在0～30℃下反应1h～72h，得到糖苷类化合物；

51、其中，所述糖活化中间体、所述路易斯酸和所述醇类化合物的摩尔比为(1.0～5.0):(0.5～10):1；所述路易斯酸的加入温度为0℃～30℃；

52、

53、其中，r1～r5具有与权利要求1相同的定义。

54、需要说明的是，本发明对于醇类化合物的来源没有任何限制，可通过市售购买得到，也可自制得到。同时，本发明对于醇类化合物的制备方法没有任何特殊的限制，本领域常用的制备方法均适用。

55、需要说明的是，本发明对于上述醇类化合物和糖类单体的具体合成工艺条件没有任何特殊的限制，本领域常用的工艺条件均适用。

56、第二方面，本发明提供一种糖苷类化合物，所述糖苷类化合物包括如下化合物中的任意一种：

57、

58、

59、

60、优选地，所述糖苷类化合物由如第一方面所述的制备方法制备得到。

61、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

62、本发明中，通过对糖苷键的构建过程进行设计，通过糖类单体和活化剂反应，将糖类单体进行活化反应，得到糖活化中间体，将其与苯基-芳杂环二取代甲醇(醇类化合物)进行反应，成功构建了糖苷键，制备得到了糖苷类化合物。本发明提供的糖苷键的构建方法中，区域通用性强，受体耗费量少，催化剂无毒易得，反应条件温和，产率高，可用于目标产物的规模化生产。

技术特征：

1.一种糖苷类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述r1选自甲基、乙基、丙基或丁基，优选为甲基；

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述糖类单体和所述活化剂的摩尔比为1:(1.0～10.0)；

4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在碱性物质存在下进行；

5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的温度为-40℃～90℃，反应时间为2h～16h。

6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述糖活化中间体和所述醇类化合物的摩尔比为(1.0～5.0):1；

7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应在溶剂b存在下进行；

8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的温度为0℃～30℃，进一步优选为0℃～25℃；

9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括如下步骤：

10.一种糖苷类化合物，其特征在于，所述糖苷类化合物包括如下化合物中的任意一种：

技术总结
本发明提供一种糖苷类化合物及其制备方法。所述制备方法包括如下步骤：(1)将糖类单体和活化剂反应，得到糖活化中间体；(2)将糖活化中间体和醇类化合物反应，得到糖苷类化合物。本发明中，通过对糖苷键的构建过程进行设计，通过糖类单体和活化剂反应，将糖类单体进行活化反应后，将其与苯基‑芳杂环二取代甲醇进行反应，成功构建了糖苷键，制备得到了糖苷类化合物。本发明提供的糖苷键的构建方法中，区域通用性强，受体耗费量少，催化剂无毒易得，反应条件温和，产率高，可用于目标产物的规模化生产。

技术研发人员：蔡恺珉,程建军,丁绍卿
受保护的技术使用者：杭州瑞奥生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23