一种可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片及制备方法与流程
本发明涉及一种可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片及其制备方法，制剂规格以瑞美吉泮计28mg。属于医药。
背景技术：
1、偏头痛是慢性神经血管性疾病，目前全球发病率第三，疾病导致的经济负担在全部脑部疾病中居第二位，是导致残疾的最主要原因。全球偏头痛发病人群占总人口13％以上。偏头痛是临床最常见的原发性头痛类型，临床以发作性中重度、搏动样头痛为主要表现，头痛多为偏侧，一般持续4～72小时，可伴有恶心、呕吐，光、声刺激或日常活动均可加重头痛。
2、偏头痛多起病于儿童和青春期，中青年期达发病高峰，女性多见，男女患者比例约为1∶2～3，人群中患病率为5％～10％，常有遗传背景。
3、偏头痛频繁发作将影响患者的生活工作，最直接的就是影响睡眠，因为睡眠不足，白天就没精神，工作也大受影响。而且有部分患者常常是一工作就发作，十分耽误事。同时，人久患头痛疾病，性格发生变化，往往性情变得暴躁。又因为久治不愈，生活受到重大影响，心理脆弱，丧失信心，时间长了对人的心脑血管将产生不利影响，临床上头痛发作后脑血栓，高血压，脑出血，是偏头痛引起的常见严重疾病。
4、瑞美吉泮是一种口服降钙素基因相关肽(cgrp)拮抗剂，cgrp是已知的最强的扩血管物质，具有下降血压、外周阻力降低、肾动脉舒张、肾血流量明显增加的作用。cgrp对冠状动脉亦有强大的舒张作用，对粥样硬化的冠状动脉亦有效，其舒张作用比硝酸甘油、硝普钠约强240倍，这一舒张作用不依赖于血管内皮的存在，也不受a、b和5-羟色胺受体阻断剂的影响，cgrp结合于特异性的cgrp受体。cgrp还能使冠脉灌流压降低，冠脉血流量明显增加，心律加快，心肌收缩力增强，cgrp具有明显的正性肌力和正性变时作用，这种作用较去甲肾上腺素强，但可被b受体阻滞剂取消，其机制可能与升高心肌细胞内camp水平有关。cgrp的抗心律失常作用比钙通道拮抗剂约强220倍，其作用机制可能是调节心肌细胞的内流。cgrp对所有的血管均有明显的舒张作用，其作用较乙酰胆碱等物质强。
5、cgrp广泛分布于中枢、外周和其他系统中。在中枢神经系统cgrp主要分布于杏仁核、尾核、脊髓脊角和三叉神经束，垂体、下丘脑、延髓和海马也有一定分布，脊髓中含量最高，大脑皮层其含量则极低。但其受体密度高，均有较多的特异性结合点。心血管系统广泛分布丰富的cgrp神经纤维，cgrp几乎存在于所有的血管神经纤维内，其分布与血管紧密联系，在血管中cgrp的含量明显高于心脏。cgrp的神经纤维在血管外膜或平滑肌交织成网包绕整个血管。在心脏cgrp神经纤维一般沿心肌纤维或冠状动脉平行走向，也可交织成网形神经丛。心内cgrp分布是不均匀：心房高于心室、右心房高于左心房，近心外膜高于近心内膜。因此，cgrp是调节心血管活动的重要肽能神经纤维。研究证实，cgrp与受体结合后，激活腺苷酸环化酶，使细胞内camp升高，发挥其生物学效应。
6、cgrp受体拮抗作用是急性偏头痛治疗的最新的作用机制，既可用于偏头痛的急性治疗，也可用于偏头痛的预防治疗。
7、根据who公布的资料(2015年)表明，全世界近60％病患人群具有不同程度吞咽障碍，包括吞咽障碍、胃肠道应激反应强烈、意识不清、无自主意识、精神异常不配合等特殊人群，其中用药过程中，全世界约有1/3的死亡病例的原因来自用药的不合理性，而非疾病本身，因此提高给药依从性、提高给药剂量准确度是提高药物治疗效果、减少不合理用药的关键节点。
8、冻干口崩片是一种由水溶性骨架材料经冷冻干燥制成的空间网状的布满缝隙的速溶制剂，特点在于冻干片剂以单剂量规格为给药单位，无需水送服，直接放入口腔后，冻干片剂接触口腔唾液即迅速溶解，分散于唾液中，口服吸收快，药物活性成分可通过口腔粘膜进入人体循环，生物利用度高，避免肝脏受过效应，获得同等治疗效果时，降低了给药剂量，降低毒副作用，提高了用药安全性。
9、中国专利cn114010608a公开了一种瑞美吉泮口崩片，和市售“乐泰可(nurtecodt)”口崩片同样都存在舌下黏膜吸收系数低，在给药过程中需要使用高剂量，从而产生更大的毒副作用。因此，为了克服上述问题，需要提供一种新型的瑞美吉泮口崩片。
技术实现思路
1、(一)要解决的技术问题
2、本发明要解决的技术问题是解决现有技术中的口崩片治疗效果不好、毒副作用高的问题。
3、(二)技术方案
4、为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供可用于黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片是指在制备过程中采用瑞美吉泮或瑞美吉泮盐为制剂原料的冻干口腔速溶片剂，瑞美吉泮盐可以是瑞美吉泮无机酸盐或有机酸盐，本发明可采用瑞美吉泮硫酸盐或瑞美吉泮，以瑞美吉泮计的单剂量为28mg。
5、本发明中所说的瑞美吉泮冻干口崩片中瑞美吉泮及其硫酸盐微分化，其粒径要求小于70μm，便于其更好的在药液体系中分散，其粒度分布最好为10～20μm。
6、本发明的目的是提供一种给药量精准、便于服用且可通过舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片，采用真空冷冻干燥技术制成，服用过程不需要任何辅助形式送服，方便偏头痛急性发作患者使用，兼顾预防偏头痛人群给药。
7、通过舌下黏膜递送的瑞美吉泮被由植物油和卵磷脂组成的黏膜递送载体包裹，跨过舌下黏膜进入颈静脉后释放出来，因此可选择瑞美吉泮及瑞美吉泮硫酸盐。
8、本发明提供了一种可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片及其制备方法，并公布了黏膜透过率，该口崩片由发挥不同作用机制的基质和有效剂量的瑞美吉泮或其盐制成，其特征在于：所述基质分为两部分，第一部分基质为发挥舌下黏膜递送作用的药物活性成分载体，第二部分基质为把“载有药物活性成分的黏膜递送载体”构建成为剂量精准、可直接口服的制剂载体。服用该制剂时，制剂载体将载有药物活性成分的黏膜递送载体运抵舌下黏膜表面并快速将载有药物活性成分的黏膜递送载体释放出来，载有药物活性成分的黏膜递送载体携带药物活性成分快速透过舌下黏膜屏障，并在黏膜下将药物活性成分释放出来进入黏膜下毛细血管，经颈静脉到达心脏后随体循环送达结合靶点发挥药物活性作用。
9、本发明提供了一种可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：第一部分基质占制剂总固形物重量的1％～20％；第二部分基质占制剂总固形物重量的1％～40％；有效成分瑞美吉泮或其盐占总固形物重量的20％～70％。
10、本发明提供了一种可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：第一部分基质包括植物油和卵磷脂；第二部分基质包括骨架支撑材料、ph调节剂、助悬剂、抗氧剂、着色剂、防腐剂、矫味剂中的一种或几种。
11、本发明提供了一种可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：植物油选自大豆色拉油、蓖麻油、花生油或瓜籽油中的一种或几种，卵磷脂选自大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中的一种和几种。
12、本发明提供了一种可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：第二部分基质中骨架支撑材料由水溶性单一辅料或由多种水溶性辅料组成，骨架支撑材料具有粘合剂和骨架剂的较高的粘性和良好的空间支撑性能和成膜性能，除具有良好的支撑性能外，还可作为冻干保护剂、助悬剂。
13、本发明提供了一种可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：骨架支撑材料选自蛋白、植物胶、高聚物、高聚糖、糖醇类、糖类或氨基酸类中的一种或几种；ph调节剂选自无机盐、有机盐、弱酸、弱碱或缓冲对中的一种或几种；助悬剂选自阿拉伯胶、瓜耳豆胶、吐温80、司盘80或羧甲基纤维素钠中的一种或几种；抗氧剂选自亚硫酸钠、依地酸二钠、焦亚硫酸钠或硫代硫酸钠中的一种或几种；着色剂选自水溶性材料或脂溶性材料，优选天然色素或合成色素中的一种或几种；防腐剂选自水溶性材料或脂溶性材料，优选苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯钠或尼泊金丙酯钠中的一种或几种；矫味剂选自各种水溶性或非水溶性矫味剂，液体状态和/或固体状态的甜味剂和/或不同口味的香精。
14、本发明提供了一种可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：骨架支撑材料选自甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、糊精、普鲁兰多糖、乳糖、海藻糖、聚乙烯醇、甘氨酸、明胶、水溶性多肽、阿拉伯胶、琼脂、右旋糖苷中的一种或几种；优选普鲁兰多糖、甘氨酸作为骨架材料，骨架支撑材料占总固形物重量优选15％～30％，占制剂载体基质总重量85％～98％。
15、本发明提供了一种可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：ph调节剂选自无机盐中碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠中的一种或几种，有机盐中枸橼酸钠或琥珀酸钠中的一种或几种，弱酸中枸橼酸、琥珀酸、马来酸中的一种或几种，弱碱中氢氧化钙，缓冲对中磷酸氢二钠—磷酸二氢钠，枸橼酸—枸橼酸钠一种或几种；调整ph调节剂用量使散装药液ph≤4.5，通过散装药液本身ph特性抑制微生物生长；优选枸橼酸作为散装药液ph调节剂，ph范围优选4.0±0.1。
16、本发明提供了一种可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：矫味剂中甜味剂选自：阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖、甜菊苷中的一种或几种；矫味剂中香精选自柠檬酸钠、草莓味香精、香橙味香精、柳橙味香精、西瓜味香精、牛奶味香精、巧克力味香精、香草味香精、薄荷味香精。
17、本发明提供了一种可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：可添加适当类别和用量的表面活性剂，优选吐温、司盘、泊洛沙姆或胆盐中的一种或几种。
18、本发明提供了一种可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：优选蛋黄卵磷脂和大豆色拉油作为黏膜递送载体，蛋黄卵磷脂与大豆色拉油的质量比为40：1，瑞美吉泮通过被包裹在黏膜递送载体中的方式进行运输，黏膜递送载体与瑞美吉泮的质量比为1：1至1：4。
19、本发明提供了一种可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片，其特征在于：黏膜递送载体与瑞美吉泮的质量比优选1：3，瑞美吉泮在5min内的粘膜透过率由0.15μg/cm2增长至14.5μg/cm2水平，通过血浆内瑞美吉泮cmax和auc对比，本专利中的瑞美吉泮冻干口崩片单剂量28mg(以瑞美吉泮计)的cmax和tmax与cn114010608a所述的瑞美吉泮口崩片和市售“乐泰可(nurtec odt)”瑞美吉泮冻干口崩片单剂量75mg(以瑞美吉泮计)相同；本专利中的瑞美吉泮冻干口崩片单剂量28mg(以瑞美吉泮计)的auc较cn114010608a所述的瑞美吉泮口崩片和市售“乐泰可(nurtec odt)”瑞美吉泮冻干口崩片单剂量75mg(以瑞美吉泮计)略大。
20、本发明提供了一种可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片，其特征还在于：溶剂包括纯化水、乙醇、叔丁醇中的一种或几种，其中有机溶剂占溶剂总量的0～2％；优选纯化水和乙醇作为溶剂，其中乙醇占溶剂总量的0～0.2％。
21、可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片的配方组成如下：
22、表1处方组成
23、 成分 单剂量制品组成 作用 硫酸瑞美吉泮(以瑞美吉泮计) 28.000mg 药物活性成份 普鲁兰多糖 7.320mg 粘合剂 甘氨酸 7.000mg 骨架剂 枸橼酸 0.720mg ph调节剂 大豆色拉油 9.600mg 黏膜递送载体 蛋黄卵磷脂 0.240mg 黏膜递送载体 无水乙醇 0.040mg 溶剂 三氯蔗糖 1.000mg 矫味剂 薄荷油 0.240mg 矫味剂 薄荷味香精 0.260mg 矫味剂 纯化水 至0.198ml 溶剂
24、本发明还提供了一种可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片的制备方法，制备方法如下：
25、散装药液配制：将蛋黄卵磷脂溶于无水乙醇中加入至大豆色拉油中低速搅拌均匀制成空白黏膜递送载体，将原料药加入空白黏膜递送载体中，低速搅拌使原料均匀分散，继续采用高剪切方式使上述体系制成白色至淡黄色乳状液；将骨架材料溶于8～80℃纯化水中，搅拌至完全溶解，加入其他水溶性辅料继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；将载有瑞美吉泮的黏膜递送载体加入至水溶液中，加入矫味剂，并以纯化水定容至处方量，高速剪切并进行高压均质，完成散装药液的配制；
26、灌装：将散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片或pvc/pvdc泡罩中；
27、预冻：泡罩中药液至于-40℃～-110℃环境下使药液迅速冷冻成固态，或在-10℃～-110℃环境下连续梯度降温使药液迅速冷冻成固态；
28、冷冻控制：在-6±2℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；
29、冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-10℃～-30℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：
30、表2冻干曲线
31、
32、包装：在相对湿度5～25％环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
33、对于预冻工序，药液在冷冻过程中可能因冻结速率差异导致局部药液中固形物浓度发生改变，为了降低或杜绝该现象，在制备过程中选择液氮速冻或以低温硅油作为传热介质将预冻腔体内温度降低至-50℃以下，腔体内采用低送风方式进行冷量传导，使药液迅速冻结为固体；亦可设定速冻腔体内多温度梯度降温方式：不同温度梯段腔体段温度以20℃为梯度，起始腔体内温度-10℃直至最后一个腔体内温度-110℃，使药液保持过冷形成更多的晶核。上述两种预冻方式均有利于药液中固形物的分散，防止预冻过程中相分离现象的发生。
34、本发明的口崩片是在cn114010608a“一种瑞美吉泮冻干口崩片及其制备方法”基础上进一步优化制剂组方和制备工艺获得的可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片,用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片具有cn114010608a所述制品“体积小，携带方便，服用不需水送服，不受环境限制”的优点，任何时间、任何地点偏头痛急性发作时仅需将药物制剂放入口腔，口腔内极少量唾液即可使制剂在2s内完全溶化，避免因偏头痛恶心、呕吐症状导致的无法服药；对于症状稍轻的病患，亦能够杜绝常规制剂水送服药物过程中的恶心、呕吐感加重以及吞咽动作导致的眩晕、疼痛。在偏头痛预防或症状初现时，采用该制剂不受环境影响，可在任何时间、任何地点服用，最大限度的降低症状的发展。
35、(三)有益效果
36、本发明的上述技术方案具有如下优点：
37、(1)本发明所述可用于黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片对比cn114010608a所述的瑞美吉泮口崩片及市售“乐泰可(nurtec odt)”口崩片，舌下黏膜吸收系数更高：瑞美吉泮在5min内的粘膜透过率由cn114010608a所述的瑞美吉泮口崩片及市售“乐泰可(nurtecodt)”口崩片的0.15μg/cm2增长至使用本专利所述口崩片的14.5μg/cm2水平。
38、(2)通过血浆内瑞美吉泮cmax和auc对比，本发明的瑞美吉泮冻干口崩片单剂量28mg(以瑞美吉泮计)的cmax和tmax与cn114010608a所述的瑞美吉泮冻干口崩片单剂量75mg(以瑞美吉泮计)相同；本专利中的瑞美吉泮冻干口崩片单剂量28mg(以瑞美吉泮计)的auc较cn114010608a所述的瑞美吉泮冻干口崩片单剂量75mg(以瑞美吉泮计)略大。以上数据证明了黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片在达到与cn114010608a所述的瑞美吉泮口崩片及“乐泰可(nurtec odt)”口崩片相同血药浓度条件下，大幅度降低了单剂量有效成分含量，大幅度降低了瑞美吉泮经肠道上皮黏膜吸收首过效应的活性成分损失，潜在的降低了瑞美吉泮对患者产生的毒副作用，提高了安全性。还具有达到治疗、改善、预防目的血药浓度使用剂量更小，潜在毒副作用更低的优点。
技术特征：
1.一种可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片，该口崩片由发挥不同作用机制的基质和有效剂量的瑞美吉泮或其盐制成，其特征在于：所述基质分为两部分，第一部分基质为发挥舌下黏膜递送作用的药物活性成分载体，第二部分基质为把“载有药物活性成分的黏膜递送载体”构建成为剂量精准、可直接口服的制剂载体，其中第一部分基质占制剂总固形物重量的1％～20％；第二部分基质占制剂总固形物重量的1％～40％；有效成分瑞美吉泮或其盐占总固形物重量的20％～70％。
2.如权利要求1所述的冻干口崩片，其特征在于：第一部分基质包括植物油和卵磷脂；第二部分基质包括骨架支撑材料、ph调节剂、助悬剂、抗氧剂、着色剂、防腐剂、矫味剂中的一种或几种。
3.如权利要求2所述的冻干口崩片，其特征在于：植物油选自大豆色拉油、蓖麻油、花生油或瓜籽油中的一种或几种，卵磷脂选自大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中的一种和几种，优选蛋黄卵磷脂和大豆色拉油作为黏膜递送载体，蛋黄卵磷脂与大豆色拉油的质量比为40：1，瑞美吉泮或其盐通过被包裹在黏膜递送载体中的方式进行运输，黏膜递送载体与瑞美吉泮其盐的质量比为1：1至1：4。
4.如权利要求1～3所述的冻干口崩片，其特征在于：第二部分基质中骨架支撑材料由水溶性单一辅料或由多种水溶性辅料组成，骨架支撑材料具有粘合剂和骨架剂的较高的粘性和良好的空间支撑性能和成膜性能，除具有良好的支撑性能外，还可作为冻干保护剂、助悬剂。
5.如权利要求4所述的冻干口崩片，其特征在于：骨架支撑材料选自蛋白、植物胶、高聚物、高聚糖、糖醇类、糖类或氨基酸类中的一种或几种；ph调节剂选自无机盐、有机盐、弱酸、弱碱或缓冲对中的一种或几种；助悬剂选自阿拉伯胶、瓜耳豆胶、吐温80、司盘80或羧甲基纤维素钠中的一种或几种；抗氧剂选自亚硫酸钠、依地酸二钠、焦亚硫酸钠或硫代硫酸钠中的一种或几种；着色剂选自水溶性材料或脂溶性材料，优选天然色素或合成色素中的一种或几种；防腐剂选自水溶性材料或脂溶性材料，优选苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯钠或尼泊金丙酯钠中的一种或几种；矫味剂选自各种水溶性或非水溶性矫味剂，液体状态和/或固体状态的甜味剂和/或不同口味的香精。
6.如权利要求5所述的冻干口崩片，其特征在于：骨架支撑材料选自甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、糊精、普鲁兰多糖、乳糖、海藻糖、聚乙烯醇、甘氨酸、明胶、水溶性多肽、阿拉伯胶、琼脂、右旋糖苷中的一种或几种；优选普鲁兰多糖、甘氨酸作为骨架材料，骨架支撑材料占总固形物重量优选15％～30％，占制剂载体基质总重量85％～98％。
7.如权利要求1～6所述的冻干口崩片，其特征在于：ph调节剂选自无机盐中碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠中的一种或几种，有机盐中枸橼酸钠或琥珀酸钠中的一种或几种，弱酸中枸橼酸、琥珀酸、马来酸中的一种或几种，弱碱中氢氧化钙，缓冲对中磷酸氢二钠—磷酸二氢钠，枸橼酸—枸橼酸钠一种或几种；调整ph调节剂用量使散装药液ph≤4.5，通过散装药液本身ph特性抑制微生物生长；优选枸橼酸作为散装药液ph调节剂，ph范围优选4.0±0.1。
8.如权利要求5所述的冻干口崩片，其特征在于：矫味剂中甜味剂选自：阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖、甜菊苷中的一种或几种；矫味剂中香精选自柠檬酸钠、草莓味香精、香橙味香精、柳橙味香精、西瓜味香精、牛奶味香精、巧克力味香精、香草味香精、薄荷味香精。
9.如权利要求1～8所述的冻干口崩片，其特征还在于：溶剂包括纯化水、乙醇、叔丁醇中的一种或几种，其中有机溶剂占溶剂总量的0～2％；优选纯化水和乙醇作为溶剂，其中乙醇占溶剂总量的0～0.2％，溶剂中可添加表面活性剂，优选吐温、司盘、泊洛沙姆或胆盐中的一种或几种。
10.如权利要求1～9所述的可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片的制备方法，其特征在于：
技术总结
本发明涉及一种可用于舌下黏膜递送的瑞美吉泮冻干口崩片及制备方法。本发明的口崩片由发挥不同作用机制的基质和有效剂量的瑞美吉泮或其盐制成，所述基质分为两部分，第一部分基质为发挥舌下黏膜递送作用的药物活性成分载体，第二部分基质为把“载有药物活性成分的黏膜递送载体”构建成为剂量精准、可直接口服的制剂载体。
技术研发人员：张寒,提雨晴,王清慧,高莹,刘艳平,周晓宇
受保护的技术使用者：莱默（北京）药业科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23