一种C2位芳基化或烯基化喹啉类化合物的制备方法

本发明涉及有机化学领域，具体涉及一种c2位芳基化或烯基化喹啉类化合物的制备方法。

背景技术：

1、含氮杂环化合物作为一类重要的有机骨架，已经被广泛应用于合成生物活性分子、先进材料以及农药中间体。近年来，fda批准上市的药物中含氮芳香杂环类药物最为常见，其中官能化的喹啉及其衍生物具有很高的药用价值，特别是抗菌和抗疟疾活性。例如，喹啉酰胺类药物依法卡托是一种用于治疗由于基因突变引起的人囊性纤维化的特效药；吡维胺作为一种n甲基铵盐类的驱虫药物，可以通过干扰虫体的呼吸酶系统来治疗蠕虫病；非那沙星是一类含氟喹诺酮类抗生素可以临床应用于因细菌感染的急性外耳炎；其它药物例如nk3受体拮抗剂talnetant和sb-222200可用于治疗精神分裂等中枢神经系统疾病；3-氨基取代的sb-222200以及gsk172981是更为高效的治疗精神类疾病的药物；芸香宁碱是一种天然提取分离的生物碱被广泛用于治理血管增生或阿尔兹海默症。(参考文献：smith,p.；wyman,p.；dawson,l.bioorg.med.chem.lett.2009,19,837-840.rodrigues,t.；reker,d.；schneider,g.angew.chem.int.ed.2015,54,10516-10520)。喹啉是苯环和吡啶环稠合而成的杂环有机化合物，具有一定的特殊性质。当在药物骨架结构中引入含氮原子杂环，可以通过改变药物的极性进而提高药物对靶标的高效选择性，达到改善药物生理活性的目标；也可以通过与靶蛋白或者活性部位氨基酸之间的氢键作用，进而延长药物的作用时间，提高药物在生物体内的利用度；喹啉环等大位阻基团的引入也可以提高药物的代谢稳定性。

2、基于喹啉类化合物的特殊性质，高效的合成喹啉类衍生物在药物研发与结构修饰中具有重要意义。但是由于吡啶环上氮原子的电负性较大，使得π电子云会向氮原子转移，环上电子云密度降低，因此吡啶环的芳香性要弱于苯环，综上所述吡啶环发生亲电或者亲核芳香取代反应都具有一定的挑战性。目前主要是通过在氮原子上引入不同的取代基，提升喹啉类化合物的反应活性，其中喹啉氮氧化物具有较高的反应活性，原料易得，可以进行后续转化等优点，被广泛用于合成喹啉类衍生物。

3、基于喹啉类衍生物的独特优势和重要作用，官能化的喹啉类化合物的合成受到了有机化学工作者的广泛关注。尤其是2位官能化的喹啉衍生物的合成近年来已经有广泛的报道。传统的合成2位官能化取代喹啉类衍生物的方法需要使用当量的金属试剂或者活化剂(酸酐或酰氯)，而且该类反应往往需要较高的温度，苛刻的反应条件使得该反应的底物普适性变差，产物的区域选择性和收率较低。因此开发温和且高效的喹啉2位官能化方法对于生物医药、先进材料和其它相关领域都具有重大的意义。

4、有机硼化合物具有化学性质稳定、反应性质特殊、毒性低、良好的官能团容忍性以及可以进行多种转化反应等优点，使其在有机合成领域中的应用越来越广泛。硼元素位于元素周期表第二周期第iiia族，最外层有三个价电子，中性硼原子具有6个价电子和一个空的p轨道，使得硼原子相对缺电子，具有路易斯酸性可以接受外来孤对电子形成络合物。最早合成的有机双硼化合物b2x4(x＝f、cl、br、i)对水氧较为敏感，而且制备条件较为苛刻，大大限制了其在有机合成方法学中的应用。随着对有机硼化学越来越深入的研究，有机化学工作者发现了多种多样更为稳定的，对水氧不敏感的有机双硼分子，其中有机硼酸酯类化合物容易制备，化学性质稳定是有机工作者的研究热点。目前，常用的有机双硼试剂包括：对称结构的b2pin2、b2neop2、b2dmpd2、b2dmp2、b2cat2和非对称结构的bpinbdan和bpinb(mes)2。有机双硼试剂可以作为官能团转移试剂实现多种骨架片段的结构修饰，也可以直接向活性分子中引入含硼基团，进而通过多样的转化反应得到一系列活性分子类似物。因此将有机硼化合物应用于方法学研究，对于温和高效合成复杂药物结构片段具有重要的意义。

5、过渡金属催化的交叉偶联反应是构建c-c键的有力手段，传统的合成方法需要贵金属催化剂或者高毒性的有机锡试剂参与反应，不符合绿色化学的发展理念。akirasuzuki教授课题组用温和的有机硼酸酯类化合物替代高毒的有机锡试剂进行钯催化下的交叉偶联反应，自此打开c-c键构筑的新思路。随后化学工作者又开发了有机硼化合物参与的镍催化或铜催化的偶联反应、硼氢化反应及其转化反应。铜元素位于元素周期表中的第四周期ib族，原子序数29，在自然界中储量丰富而且具有低毒性，可以作为贵金属的廉价替代品。铜的常见价态为+1，+2，其中对于一价铜的研究较为广泛。铜催化的反应模式主要有以下四种：1、偶联反应，铜可以直接催化亲核试剂和亲电试剂的偶联反应。2、取代和加成反应，在铜催化的条件下，可以通过现场生成有机铜中间体与卤代物或者不饱和底物反应实现c-c键的构建。3、还原反应，通过现场生成的铜氢物种实现不饱和底物的还原。4、通过单电子转移实现铜价态的变化，介导自由基反应的发生。将铜催化与有机硼化合物结合起来可以发展更为新颖的反应模式，实现喹啉类化合物的2位官能化反应。

6、1965年，kato课题组首次报道了吡啶氮氧化物2-位芳基化反应，但是该反应使用当量的金属试剂。虽然该反应有一定的局限性，但是解决了长期以来吡啶难以实现官能团化的局面(参考文献：(a)kato,t.；yamanaka,h.j.org.chem.1965,30,910.(b)kato,t.；yamanaka,h.；adachi,t.；hiranuma,h.j.org.chem.1967,32,3788.)。2015年，hirano课题组报道吡啶氮氧化物与噁唑的偶联反应，避免了当量金属试剂的使用，但是底物的普适性较差(参考文献：odani,r.；hirano,k.；satoh,t,；miura,m.j.org.chem.2015,80,2384.)。人们对该反应条件进一步优化，但其仍需高温条件下才可推动反应的进行，过高的温度大大限制了底物的范围。wu小组在无金属条件下实现了喹啉氮氧化物与其它杂环化合物的偶联反应，但是反应温度较高(参考文献：chen,x.；cui,x.；yang,f.；wu,y.org.lett.2015,17,1445.)。2015年和2019年，antonchick课题组在分别实现了喹啉氮氧化物或吡啶氮氧化物与活性较高的烷基或芳基硼酸或者苄基硅烷的偶联的反应，但是需在110℃高温条件下(参考文献：(a)bering,l.；antonchick,a.p.org.lett.2015,17,3134.(b)puthanveedu,m.；polychronidou,v.；antonchick,a.p.org.lett.2019,21,3407.)。

7、除此之外喹啉氮氧化物还可以与不饱和底物进行偶联，但其反应条件较为苛刻，2008年，chang课题组报道钯催化的喹啉氮氧化物与40equiv的烯烃在130℃高温下的偶联反应，c2烯烃取代的产物也可以在温和的条件下脱氧生成喹啉产物(参考文献：cho,s.h.；hwang,s.j.；chang,s.j,am.chem.soc.2008,130,9254.)。次年，cui小组使用nmp做溶剂，pd(oac)2的催化体系下实现了不需要额外氧化剂，得到c2烯烃取代的产物，但是该反应需在110℃高温条件下，且nmp溶剂的使用，导致后处理操作复杂，难以纯化(参考文献：wu,j.；cui,x.；chen,l.；jiang,g.；wu,y.j,am.chem.soc.2009,131,13888.)。2017年ge课题组利用现场生成的cuh中间体实现喹啉氮氧化物c2位烯烃化反应，随后又合成了一系列喹啉取代的手性联烯产物，该反应需要额外加入金属试剂(eto)2mesih作为转金属试剂，而且反应需要在低温5℃进行反应，反应条件较为苛刻。(参考文献：yu,s.；sang,h.；ge,s.angew.chem.int.ed.2017,56,15896.)。2022年，刘课题采用cu、b2pin2体系催化喹啉氮氧化物与芳基炔烃的偶联反应，该反应可以得到单一的产物种类。由于底物的限制，cu与b2pin2生成的cu-bpin活性中间体与不饱和底物炔加成生成烯基铜物种时，具有选择性，并且烯基铜中间体上保留的bpin基团能够脱去bpin-o-bpin，从而只能得到c2位含支链的烯烃喹啉产物(参考文献：linjuan jiang，hui hu，yuanhong liu，angew.chem.int.ed.2022.)。

8、由此可见，传统的合成方法使用贵金属催化剂，成本较为昂贵；反应温度较高(100℃以上)；反应需要当量的金属试剂或者活化试剂，反应条件较为苛刻；底物普适性较差，收率较低。鉴于以上喹啉氮氧化物2位芳基化反应自身的局限性，我们需要进一步丰富喹啉或喹啉氮氧化物的c2位的官能团化方法。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是为了克服现有制备c2位官能化喹啉类化合物制备方法的不足，提出了一种c2位芳基化或烯基化喹啉类化合物的制备方法，该制备方法使用更为廉价的铜催化体系，温和且性质稳定的有机硼酸酯，在室温条件下高效的实现喹啉类化合物c2位芳基化或烯基化反应，可以耐受多种官能团，具有良好的底物普适性。

2、本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。

3、本发明提供了一种c2位芳基化或烯基化喹啉类化合物的制备方法，其为方法一或方法二，

4、方法一包括以下步骤：

5、在溶剂中，在铜配合物及碱存在下，将喹啉n+-o-类化合物与芳基化、杂芳基化或烯基化硼酸酯类化合物进行交叉偶联反应后，得到相应的c2位(所述n+-o-的邻位)芳基化或烯基化的喹啉类化合物即可；

6、方法二包括以下步骤：

7、所述的交叉偶联反应后，与氧化剂进行氧化反应，得到相应的c2位芳基化或烯基化的喹啉n+-o-类化合物即可；

8、其中，所述的铜配合物为铜盐类催化剂和膦配体的混合物(原位混合物)或者二者产生的配合物。

9、在本发明某一方案中，所述的交叉偶联反应在惰性气体保护下进行，所述的惰性保护气体可为氮气、氦气、氩气或氖气中的一种或多种。

10、在本发明某一方案中，所述的碱为有机碱或无机碱；

11、所述的有机碱优选为碱金属醇盐或杂环胺类化合物，所述的碱金属醇盐优选为碱金属一级醇盐或碱金属三级醇盐；所述的碱金属三级醇盐优选为kotbu、naotbu或liotbu；所述的碱金属一级醇盐优选为naome或kome；所述的杂环胺类化合物优选为dmap或mtbd；所述的有机碱优选为kotbu；

12、所述的无机碱优选为碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐；所述的碱金属磷酸盐优选为k3po4；所述的碱金属碳酸盐优选为na2co3或k2co3；所述的碱金属碳酸氢盐优选为nahco3或khco3。

13、所述的碱的用量可为本领域常规所用的用量；本发明优选所述的喹啉n+-o-类化合物与所述碱的摩尔比为1:0.5-1:5，更优选为1:0.8-1:1.5，例如1:1。

14、所述的铜配合物可以为本领域该类偶联反应常规所用的铜配合物，其可以已制备得到的本领域熟知的常规适用的铜盐类催化剂与其常规适用配体的金属配合物形式参与反应，此时亦可不再另加其他配体；也可以将本领域熟知的常规适用的铜盐类催化剂与其常规适用配体在反应体系中进行原位配位后再参与反应。所述的铜盐类催化剂为一价铜盐或二价铜盐，优选选自cucl、cucl2、cubr、cu(acac)2、cu(otf)2、cu(oac)2、cu(mecn)4pf6和cutc中的一种或多种；进一步优选为cucl、cucl2、cubr、cutc、cu(acac)2、cu(otf)2和cu(mecn)4pf6中的一种或多种；例如为cucl2、cubr或cutc。

15、所述的铜配合物的用量可为本领域该类反应常规所用的用量；本发明优选所述的喹啉n+-o-类化合物与所述的铜盐类催化剂的摩尔比为1:0.01-1:1，更优选为1:0.02-1:0.50，进一步优选为1:0.05-1:0.12。

16、在本发明某一方案中，所述的膦配体选自单齿膦配体和双齿膦配体；所述的单齿膦配体优选为三苯基膦(pph3)、三环己基膦(pcy3)、2-(二叔丁基膦)联苯(johnphos)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(xphos)、2-二环己基膦-2,6二甲氧基-1,1-联苯(sphos)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-i-丙基-11'-联苯(brettphos)或2-(二-1-金刚烷膦)二甲基氨基苯(me-dalphos)中的一种或多种；优选为2-二环己基膦-2,6二甲氧基-1,1-联苯(sphos)、2-(二-1-金刚烷膦)二甲基氨基苯(me-dalphos)或三环己基膦(pcy3)中的一种或多种；

17、所述的双齿膦配体优选为1,2-双(二苯基膦)乙烷(dppe)、1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)、1,4-双(二苯基膦)丁烷(dppb)、1,2-双(二苯基膦基)苯(dppbz)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽(xantphos)、9,9-二甲基-4,5-双二环己基膦氧杂蒽(cyxantphos)、双(2-二苯基磷苯基)醚(dpephos)、1,2-双(二环己基磷基)-乙烷(dcype)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(±binap)、双二苯基膦甲烷(dppm)、4,5-二(二叔丁基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(tbu-xantphos)或r-5,5-双[二(3,5-二甲苯基)膦]-4,4-二-1,3-苯并二茂(r-dm-segphos)中的一种或多种；优选为1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(±binap)、1,2-双(二苯基膦基)苯(dppbz)、1,2-双(二苯膦)乙烷(dppe)、r-5,5-双[二(3,5-二甲苯基)膦]-4,4-二-1,3-苯并二茂(r-dm-segphos)、1,4-双(二苯基膦)丁烷(dppb)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、双(2-二苯基磷苯基)醚(dpephos)或9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽(xantphos)中的一种或多种，例如为9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽(xantphos)或双(2-二苯基磷苯基)醚(dpephos)。

18、所述的铜盐类催化剂与所述的膦配体的摩尔比可为本领域该类偶联反应常规的摩尔比；本发明优选摩尔比为1:0.5-1:10，更优选1:0.5-1:5，进一步优选1:1、1:1.2或1:2。

19、所述的喹啉n+-o-类化合物与芳基化、杂芳基化或烯基化硼酸酯类化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比；本发明优选1:0.1-1:10，更优选1:0.5-1:2.0，进一步优选1:1-1:1.6，例如1:1.3或1:1.5。

20、所述的溶剂可为本领域该偶联反应常规所用的溶剂，不参与反应即可；本发明优选芳烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；所述的芳烃类溶剂优选苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种；所述的醚类溶剂优选乙醚、1，4-二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种；所述的溶剂更优选甲苯、四氢呋喃和1，4-二氧六环中的一种或多种，例如四氢呋喃。

21、所述的溶剂的用量可为本领域该类偶联反应常规所用的用量；本发明优选所述的芳基化、杂芳基化或烯基化硼酸酯类化合物与所述的溶剂的摩尔体积比为0.01-1mmol/ml，更优选0.1-0.5mmol/ml，例如0.2mmol/ml。

22、所述的交叉偶联反应的反应温度可为本领域该类交叉偶联反应常规的温度；本发明中可为-100℃-500℃，优选0℃-100℃，更优选0℃-50℃，进一步优选为室温，例如25℃。

23、所述的氧化反应的反应温度可为本领域该类氧化反应常规的温度；本发明中可为-100℃-500℃，优选0℃-100℃，更优选0℃-50℃，进一步优选为室温，例如25℃。

24、所述的交叉偶联反应的反应进程可以采用本领域中该类交叉偶联反应所用的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以所述的芳基化、杂芳基化或烯基化硼酸酯类化合物消失或不再反应时为反应终点；例如所述的交叉偶联反应的反应时间可为0.1-200h，优选6-36h；例如10h、16h或24h。

25、在本发明某一方案中，所述的氧化剂为1,4苯醌或o2，所述的o2例如空气或氧气。

26、在本发明某一方案中，在所述的c2位芳基化喹啉n+-o-类化合物中，所述的氧化剂优选为1,4苯醌，所述的喹啉n+-o-类化合物与所述的氧化剂的摩尔比优选为1:1.8-1:3，例如1:2。

27、在本发明某一方案中，在所述的c2位烯基化喹啉n+-o-类化合物中，所述的氧化剂优选为空气。

28、在本发明某一方案中，所述的硼酸酯类化合物中，硼酸酯基为bpin(硼酸频那醇酯)或bneop(硼酸新戊烷乙二醇酯基)。

29、所述的氧化反应的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以所述产物不再增加时为反应终点。例如所述的氧化反应的反应时间可为0.1-24h，例如0.5h、1h、1.5h、16h或24h。

30、在本发明某一方案中，所述的反应结束后，优选还可包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤，滤液柱色谱分离得到所述的化合物；

31、所述的柱色谱分离可以采用本领域中该类操作的常规方法。其中，洗脱剂优选烷烃类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂或卤代烷烃类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂。其中，所述的烷烃类溶剂与所述的酯类溶剂的体积比优选100:1-1:1；所述的烷烃类溶剂优选石油醚；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。其中，所述的卤代烷烃类溶剂与醇类溶剂的体积比优选100:1-1:1；所述的卤代烷烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的醇类溶剂优选甲醇。

32、在本发明某一方案中，所述的制备方法如下所示：

33、方案一、在溶剂中，在铜配合物及碱存在下，将含如式iia所示结构片段的喹啉n+-o-类化合物与含如式iii-1a所示结构片段的烯基化硼酸酯类化合物进行如下所示的交叉偶联反应，生成相应的含如式i-1a所示结构片段的c2位烯基化的喹啉类化合物，或进一步进行氧化反应，生成相应的含如式i-1b所示结构片段的c2位烯基化的喹啉n+-o-类化合物，即可；

34、

35、方案二、在溶剂中，在铜配合物及碱存在的条件下，将含如式iia所示结构片段的喹啉n+-o-类化合物与如式iii-2a所示结构片段的芳基化或杂芳基化硼酸酯类化合物进行如下所示的交叉偶联反应，生成相应的含如式i-2a所示结构片段的c2位芳基化的喹啉类化合物，或进一步进行氧化反应，生成相应的含如式i-2b所示结构片段的c2位芳基化的喹啉n+-o-类化合物，即可；

36、

37、其中，r为硼酸酯基；

38、ar为未取代的或被取代的芳基、或、未取代的或被取代的杂芳基。

39、在本发明某一方案中，所述的制备方法中，

40、所述的方案一如下所示：

41、在溶剂中，在铜配合物及碱存在的条件下，将如式ii所示的喹啉n+-o-类化合物与如式iii-1所示的烯基化硼酸酯类化合物进行如下所示的交叉偶联反应，生成相应的如式i-1a所示的c2位烯基化的喹啉类化合物，或进一步进行氧化反应，生成相应的如式i-1b所示的c2位烯基化的喹啉n+-o-类化合物，即可；

42、

43、所述的方案二如下所示：

44、在溶剂中，在铜配合物及碱存在的条件下，将如式ii所示的喹啉n+-o-类化合物与如式iii-2所示的芳基化或杂芳基化硼酸酯类化合物进行如下所示的交叉偶联反应，生成相应的如式i-2a所示的c2位芳基化的喹啉类化合物，或进一步进行氧化反应，生成相应的如式i-2b所示的c2位芳基化的喹啉n+-o-类化合物，即可；

45、

46、n选自0-[m-1]之间的任一整数，其中m表示式ii所示的喹啉n+-o-类化合物上的最大取代个数，例如n可为0、1或2；

47、m选自0-[m-1]之间的任一整数，其中m表示ar上的最大取代个数，例如m可为0、1或2；

48、r1、r2和r3基团为氢、卤素、-c(＝o)-o-或可为选自如下的一个取代基或者多个取代基连接形成的基团：烷基、烷氧基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；当为多个取代基连接形成的基团时，所述的取代基相同或不同(当多个取代基连接形成的基团时，所述的取代基的连接个数和位置可不做限定，只要在这样的连接会产生稳定的化合物即可；当为两个环体系的取代基连接时，可为融合的、桥联的二环系统)；所述取代基任选地被一个或多个r1-1取代；

49、r1-1可独立地为本领域常规的取代基，以不影响反应即可，例如卤素、卤代烷基或醚基(例如硅醚-si-o-)。

50、在本发明某一方案中，所述的r1、r2和r3中，所述的烷基独立地为c1-c10的直链或支链烷基；例如c1-c6的直链或支链烷基，又例如c1-c4的直链或支链烷基。

51、在本发明某一方案中，所述的r1、r2和r3中，所述的烷氧基独立地为c1-c10的直链或支链烷氧基；例如c1-c6的直链或支链烷氧基，又例如c1-c4的直链或支链烷氧基。

52、在本发明某一方案中，所述的r1、r2和r3中，所述的烯基独立地为c2-c10的直链或支链烯基；例如c2-c4的直链或支链烯基。

53、在本发明某一方案中，所述的r1、r2和r3中，所述的炔基独立地为c2-c10的直链或支链炔基；例如c2-c4的直链或支链炔基。

54、在本发明某一方案中，所述的r1、r2和r3中，所述的杂烷基独立地为c1-c10的直链或支链杂烷基；例如c1-c4的直链或支链杂烷基。

55、在本发明某一方案中，所述的r1、r2和r3中，所述的环烷基独立地为3-15元环烷基；例如3-6元环烷基。

56、在本发明某一方案中，所述的r1、r2和r3中，所述的杂环烷基独立地为3-10元的杂环烷基；例如3-6元杂环烷基。

57、在本发明某一方案中，所述的ar、r1、r2和r3中，所述的芳基独立地为c6-c10芳基，优选为苯基或萘基。

58、在本发明某一方案中，所述的ar、r1、r2和r3中，所述的杂芳基为5-14元杂芳基，较佳地为5-10元杂芳基，其中含有1、2、3或4个选自n、o、s、s(＝o)、或s(＝o)2的杂原子或杂原子团；优选为呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或吲哚基；进一步优选为呋喃基或吲哚基，例如为

59、在本发明某一方案中，当ar为被取代的芳基和被取代的杂芳基时，所述的取代基为卤素、oh、cn、c1-c6的直链或支链烷基、c1-c6的直链或支链烷氧基；优选为c1-c6的直链或支链烷基。

60、在本发明某一方案中，当ar为被取代的芳基和被取代的杂芳基，所述的取代基为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。

61、在本发明某一方案中，当ar为被取代的芳基和被取代的杂芳基，所述的取代基为c1-c6的直链或支链烷基时，所述的c1-c6的直链或支链烷基为c1-c4的直链或支链烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基，例如甲基。

62、在本发明某一方案中，当ar为被取代的芳基和被取代的杂芳基，所述的取代基为c1-c6的直链或支链烷氧基时，优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。

63、在本发明某一方案中，r1可以相同或不同，其各自独立地选自氢、卤素、c1-c4的直链或支链烷基、c1-c4的直链或支链烷氧基和c6-c10芳基；或者任意两个相邻的r1与其相连的碳原子一起形成一个6-10元芳环。

64、在本发明某一方案中，r2可以相同或不同，其各自独立地选自c1-c6的直链或支链烷基、3-6元环烷基、-(c1-c4)亚烷基-(ra)、c1-c6的直链或支链烷氧基和c6-c10芳基；

65、ra为c6-c10芳基、或卤素取代的c1-c6的直链或支链烷基；

66、r2-1、r2-2和r2-3独立地为c1-c6的直链或支链烷基或c6-c10芳基。

67、在本发明某一方案中，r3可以相同或不同，其各自独立地选自氢、卤素、c1-c6的直链或支链烷基、c1-c6的直链或支链烷氧基和-c(＝o)-o-rb；

68、rb选自3-15元环烷基或被一个或多个rb-1取代的3-15元环烷基；rb-1为c1-c6的直链或支链烷基。

69、在本发明某一方案中，当r1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氯或溴。

70、在本发明某一方案中，当r1为c1-c4的直链或支链烷基时，所述的c1-c4的直链或支链烷基为c1-c3的直链或支链烷基，优选为甲基、乙基、丙基或异丙基，例如甲基。

71、在本发明某一方案中，当r1为c1-c4的直链或支链烷氧基时，所述的c1-c4的直链或支链烷氧基为c1-c3的直链或支链烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，例如甲氧基。

72、在本发明某一方案中，当r1为c6-c10芳基时，所述c6-c10芳基为苯环或萘环，例如苯环。

73、在本发明某一方案中，当任意两个相邻的r1与其相连的碳原子一起形成6-10元芳环时，所述的6-10元芳环为苯环或萘环，例如苯环。

74、在本发明某一方案中，当n为1时，r1为氢、溴、氯、甲基、苯基或甲氧基，优选为甲基或溴。

75、在本发明某一方案中，当r2为c1-c6的直链或支链烷基时，所述的c1-c6的直链或支链烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、nbu或tbu，优选为nbu或tbu。

76、在本发明某一方案中，当r2为3-6元环烷基时，所述的3-6元环烷基为环丙基、环丁基或环戊基，例如环丙基。

77、在本发明某一方案中，当r2为-(c1-c4)亚烷基-(ra)时，所述的-(c1-c4)亚烷基独立地为-ch2-、-ch2ch2-、-ch(ch3)-、-ch(ch3)ch2-或-c(ch3)2-，例如-ch2ch2-。

78、在本发明某一方案中，当r2-1、r2-2和r2-3独立地为c1-c6的直链或支链烷基时，所述的c1-c6的直链或支链烷基为甲基、乙基、丙基或叔丁基，例如甲基或叔丁基。

79、在本发明某一方案中，当r2-1、r2-2和r2-3独立地为c6-10芳基时，所述的c6-10芳基为苯基或萘基，例如苯基。

80、在本发明某一方案中，当ra为c6-c10的芳基时，所述的c6-c10的芳基为苯基或萘基，例如苯基。

81、在本发明某一方案中，当ra为卤素取代的c1-c6的直链或支链烷基时，所述的卤素为氟、氯或溴，例如氯。

82、在本发明某一方案中，当ra为卤素取代的c1-c6的直链或支链烷基时，所述的c1-c6的直链或支链烷基为甲基、乙基或丙基，例如甲基。

83、在本发明某一方案中，当r2为-(c1-c4)亚烷基-(ra)-时，所述的ra为苯基或-ch2cl。

84、在本发明某一方案中，当r2为c1-c6的直链或支链烷氧基时，所述的c1-c6的直链或支链烷氧基优选为c1-c3的直链或支链烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，例如乙氧基。

85、在本发明某一方案中，当r2为c6-c10芳基时，所述的c6-c10芳基为苯环或萘环，例如苯环。

86、在本发明某一方案中，r2为-nbu、环丙基、-tbu、-ch2ch2ph、-ch2ch2ch2cl、-och2ch3或苯基。

87、在本发明某一方案中，当r3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴。

88、在本发明某一方案中，当r3为c1-c6的直链或支链烷基时，所述的c1-c6的直链或支链烷基为c1-c4的直链或支链烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基，例如甲基或叔丁基。

89、在本发明某一方案中，当r3为c1-c6的直链或支链烷氧基时，所述的c1-c6的直链或支链烷氧基为c1-c3的直链或支链烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，例如甲氧基。

90、在本发明某一方案中，当rb为3-15元环烷基时，所述的3-15元环烷基为6-12元环烷基，优选为

91、在本发明某一方案中，当rb-1为c1-c6的直链或支链烷基时，所述的c1-c6的直链或支链烷基为c1-c4的直链或支链烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基，例如甲基。

92、在本发明某一方案中，当m为1时，r3为氢、氟、氯、溴、甲基、叔丁基、甲氧基、

93、

94、在本发明某一方案中，所述的如式ii所示的喹啉n+-o-类化合物为如下任一结构：

95、

96、在本发明某一方案中，所述的如式iii-1所示的烯基化硼酸酯类化合物为如下任一结构：

97、

98、在本发明某一方案中，所述的如式iii-2所示的芳基化或杂芳基化硼酸酯类化合物为如下任一结构：

99、在本发明某一方案中，所述的如式i-1a所示的c2位烯基化的喹啉类化合物为如下任一结构：

100、在本发明某一方案中，所述的如式i-1b所示的c2位烯基化的喹啉n+-o-类化合物为如下任一结构：

101、

102、在本发明某一方案中，所述的如式i-2a所示的c2位芳基化的喹啉类化合物为如下结构：

103、

104、在本发明某一方案中，所述的如式i-2b所示的c2位芳基化的喹啉n+-o-类化合物为如下任一结构：

105、

106、术语定义

107、结构片段中的是指该结构片段通过该位点与分子中的其他片段连接。

108、术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。

109、术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

110、术语“烷基”是指具有指定的碳原子数(例如c1～c6)的直链或支链烷基。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。

111、术语“烷氧基”是指-o-烷基，其中烷基如上所述。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基等。

112、术语“烯基”是指具有指定碳原子数(例如，c2～c6)的、直链或支链的、不饱和的一价烃基，其具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp2双键。烯基包括但不限于：乙烯基、等。

113、术语“炔基”是指具有指定碳原子数(例如，c2～c6)的、直链或支链的、不饱和的一价烃基，其具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp3三键。炔基包括但不限于：乙炔基、等。

114、术语“杂烷基”是指含有一个或多个选自n、o、s、s(＝o)、或s(＝o)2的杂原子或杂原子团的如上定义的烷基。

115、术语“环烷基”是指饱和的，单环或多环(诸如双环)的非芳香族烃基。例如，“c3-c12环烷基”或“3-12元环烷基”是指具有3-12个环碳原子(如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)的环烷基。常见的环烷基包括(但不限于)单环环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；或双环环烷基，包括稠环、桥环或螺环，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[5.2.0]壬基等。

116、术语“杂环烷基”是指具有至少含有一个碳原子和指定数目的杂原子或杂原子团组成的稳定的饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的杂环烃基，且其可经由任何适宜的碳原子或杂原子通过单键与分子的其余部分连接。例如由2至29个碳原子(优选2至19元，更优选2至9元，最优选2至6元)以及1至6个选自n、o、s、s(＝o)和s(＝o)2的杂原子或杂原子基团组成的稳定的3至30元(优选3至20元，更优选3至10元，最优选3至7元)的饱和的杂环烃基，优选含有1个、2个、3个或4个独立选自n、o、s、s(＝o)和s(＝o)2的杂原子或杂原子基团的4-10元饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的杂环烃基。杂环烷基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子；并且是饱和的。

117、术语“芳基”或“芳环”是指具有指定的碳原子数(例如c6～c10)的、仅由碳原子组成的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。芳基包括但不限于苯基、萘基等。

118、术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如，5～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种或多种)的、环状的、不饱和的一价基团，其为单环或多环，单环之间共用两个原子和一根键，且(至少一个环/每个环均)具有芳香性。杂芳基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连；杂芳基通过具有杂原子的环或不具有杂原子的环与分子其余部分相连；杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子其余部分相连。

119、术语“卤代烷基”是指上文所述的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素代替。

120、术语“醚基”是指醇或酚的羟基中的氢被烃基(包括烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基)、芳烃基(包括芳基或杂芳基)或硅原子取代的产物。

121、术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团；即烷基中的一个氢被取代，烷基的定义如上所述。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-ch2-)，亚乙基{包括-ch2ch2-或-ch(ch3)-}，亚异丙基{包括-ch(ch3)ch2-或-c(ch3)2-}等。

122、“室温”为15-40℃，例如25℃。

123、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。

124、本发明的积极进步效果在于：本发明利用廉价的铜催化体系实现了多种官能团取代的c2位芳基化或烯基化喹啉类化合物的制备，具有原料易得、条件温和、反应高效、官能团兼容性和底物普适性好等优点。该制备方法为实现c2位官能团化喹啉类化合物的工业合成提供了更好的应用前景和使用价值。

技术特征：

1.一种c2位芳基化或烯基化的喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，其为方法一或方法二，

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法如下所示：

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的方案一如下所示：

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：

9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：

10.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：

技术总结
本发明公开了一种C2位芳基化或烯基化喹啉类化合物的制备方法。本发明的制备方法为方法一或方法二，方法一包括以下步骤：在溶剂中，在铜配合物及碱存在下，将喹啉N+‑O‑类化合物与芳基化、杂芳基化或烯基化硼酸酯类化合物进行交叉偶联反应后，得到相应的C2位芳基化或烯基化的喹啉类化合物即可；方法二包括以下步骤：所述交叉偶联反应后，与氧化剂进行氧化反应，得到相应的C2位芳基化或烯基化的喹啉N+‑O‑类化合物即可。该制备方法使用更为廉价的铜催化体系，温和且性质稳定的有机硼酸酯，在室温条件下高效的实现喹啉类化合物C2位芳基化或烯基化反应，可以耐受多种官能团，具有良好的底物普适性。

技术研发人员：牛亚茹,张鹤,刘元红
受保护的技术使用者：郑州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23