一种pH敏感脂质体、装载药物的脂质体、抑制药物促转移的共载脂质体及其制备方法和应用

xiaoxiao3天前  6


本技术涉及一种医药,尤其涉及一种ph敏感脂质体、负载药物的脂质体、抑制药物促转移的共载脂质体及其制备方法和应用。


背景技术:

1、肝细胞癌(hcc)是常见的恶性肿瘤之一,起病隐匿,预后差。高复发率和转移率已成为影响hcc临床疗效的主要问题。索拉非尼(sorafenib,sf)是世界范围内治疗hcc的一线化疗药物。但sf溶解度差、清除速度快,导致其在肿瘤组织中的分布较低;并且一定剂量的sf甚至会增加hcc的侵袭和转移。因此,新的研究开始关注减弱其化疗的促转移作用。

2、kiaa1199是人类未知基因编码大型蛋白数据库中kiaa基因家族的重要成员,在人肝癌组织和高转移性肝癌细胞系中高表达,与肝癌患者五年生存率和预后显著相关。kiaa1199参与调控表皮生长因子受体egfr和下游激酶信号传导促进表皮细胞生长因子egf介导的上皮-间质转化进程;并促进内质网钙离子释放,抑制肿瘤细胞凋亡。kiaa1199被认为是预防转移的治疗靶点,利用rna干扰手段通过kiaa1199-sirna沉默kiaa1199的表达可有效阻断肿瘤细胞上皮-间质转化进程,诱导细胞凋亡,抑制sf诱发的转移。

3、然而sirna和化疗药物的物理化学性质不同,游离sirna极易被血清中的核酸酶rnase降解失活;另一方面sf水溶性差,其溶液中加入的高浓度表面活性剂和有机溶剂不适于全身给药;因此需要设计一种能够共同装载这两种治疗剂并同步将药物/sirna递送到特定部位的递送载体。


技术实现思路

1、本技术实施例提供一种ph敏感脂质体、抑制药物促转移的共载脂质体及其制备方法和应用,以解决相关技术存在的问题,技术方案如下:

2、第一方面,本技术实施例提供了一种ph敏感脂质体,包括以下组分:n-(4-羧基苄基)-n,n-二甲基-2,3-双(油酰氧基)丙-1-胺、蛋黄卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇。

3、在一种实施方式中,n-(4-羧基苄基)-n,n-二甲基-2,3-双(油酰氧基)丙-1-胺、蛋黄卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的质量之比为(0.14-2.1):(3-10):(0.8-2):(1-4)。

4、第二方面,本技术实施例提供了一种ph敏感脂质体的制备方法,包括以下步骤:

5、将n-(4-羧基苄基)-n,n-二甲基-2,3-双(油酰氧基)丙-1-胺、蛋黄卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶解在有机试剂中;旋转蒸发后形成脂质膜,用水溶液水化后,将脂质体挤出,得到所述ph敏感脂质体。

6、第三方面,本技术实施例提供了一种装载药物的脂质体,包括上述所述的ph敏感脂质体或上述所述的ph敏感脂质体的制备方法制备得到的ph敏感脂质体和装载在所述ph敏感脂质体上的药物。

7、在一种实施方式中,所述药物为索拉非尼。

8、在一种实施方式中,所述装载药物的脂质体的载药率为5.0%-5.2%,包封率为85.6%-90.8%。

9、第四方面,本技术实施例提供了一种装载药物的脂质体的制备方法,包括以下步骤:

10、将n-(4-羧基苄基)-n,n-二甲基-2,3-双(油酰氧基)丙-1-胺、蛋黄卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和药物溶解在乙醇中;旋转蒸发后形成脂膜,用水溶液水化后,将脂质体挤出,得到所述装载药物的脂质体。

11、在一种实施方式中,n-(4-羧基苄基)-n,n-二甲基-2,3-双(油酰氧基)丙-1-胺、蛋黄卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和药物的质量之比为(0.14-2.1):(3-10):(0.8-2):(1-4)。

12、在一种实施方式中,溶解的温度为30-55℃。

13、在一种实施方式中,水化用的水溶液为葡萄糖水溶液;优选地,葡萄糖水溶液的浓度为2%-10%。

14、在一种实施方式中,水化的温度为25-55℃,水化的时间为5-60min。

15、在一种实施方式中,脂质体挤出通过400nm和200nm聚碳酸酯膜挤出。

16、第五方面,本技术实施例提供了一种抑制药物促转移的共载脂质体,包括上述所述的装载药物的脂质体或上述所述的装载药物的脂质体的制备方法制备得到的装载药物的脂质体和sirna;所述sirna装载在所述装载药物的脂质体上;所述sirna为靶向kiaa1199基因的kiaa1199-sirna。

17、第六方面,本技术实施例提供了一种抑制药物促转移的共载脂质体的制备方法,包括以下步骤:

18、将上述所述的装载药物的脂质体或上述所述的装载药物的脂质体的制备方法制备得到的装载药物的脂质体与kiaa1199-sirna溶液混合,孵育后得到所述抑制药物促转移的共载脂质体。

19、第七方面,本技术实施例提供了一种抑制药物促转移的共载脂质体在制备抗肿瘤药物中的应用。

20、上述技术方案中的优点或有益效果至少包括:

21、1、本发明的一种ph敏感脂质体,包含n-(4-羧基苄基)-n,n-二甲基-2,3-双(油酰氧基)丙-1-胺(dobaq)、蛋黄卵磷脂pc-98t、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(dspe-npeg);pc-98t和胆固醇作为基础脂质装载化疗药物,dspe-npeg可延长载体在体内的循环时间,dobaq的极性头部含有季胺基团和游离羧基,季胺基可通过静电作用与带负电荷的基因相结合形成“脂质-基因复合物”将基因压缩装载,进而与带负电的细胞膜发生相互作用,促进载体入胞;游离羧基可在低ph环境中发生质子化促进六角晶相的形成,脂质体破裂释放出药物和基因。因此本发明的ph敏感脂质体能够将疏水性的药物和sirna进行共载和递送。

22、2、本发明的一种ph敏感脂质体的制备方法,通过薄膜分散法即可以制备,工艺简单,可放大生产,满足市场需要。

23、3、本发明的一种装载药物的脂质体,将药物装载在脂质体内,载药量和药物包封率高。

24、4本发明的一种装载药物的脂质体的制备方法,将药物与制备脂质体的组分一起混合,通过薄膜分散法即可以在制备脂质体的同时,将药物包裹在脂质体内,实现载药。

25、5、本发明的一种抑制药物促转移的共载脂质体,包含n-(4-羧基苄基)-n,n-二甲基-2,3-双(油酰氧基)丙-1-胺(dobaq)、蛋黄卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇制备得到的带正电荷的ph敏感脂质体共同装载药物和sirna。使得疏水药物被包裹在磷脂双分子层中,脂质膜中的阳离子脂质dobaq可以有效压缩亲水性sirna,以最佳电位实现药物和基因的共载。共载脂质体能够在正常生理条件下(ph 7.4)保持稳定,将药物和sirna共同运载至达肿瘤部位并积累,内化到肿瘤细胞,并在肿瘤细胞内吞体较低ph条件下(ph 5.0)发生裂解,释放药物和sirna到同一细胞中,以充分发挥药物和sirna之间的协同作用。

26、6、本发明的一种抑制药物促转移的共载脂质体的制备方法,将装载药物的脂质体与sirna溶液简单混合孵育即可以实现sirna的同时共载。

27、上述概述仅仅是为了说明书的目的,并不意图以任何方式进行限制。除上述描述的示意性的方面、实施方式和特征之外,通过参考附图和以下的详细描述,本技术进一步的方面、实施方式和特征将会是容易明白的。


技术特征:

1.一种ph敏感脂质体,其特征在于,包括以下组分:n-(4-羧基苄基)-n,n-二甲基-2,3-双(油酰氧基)丙-1-胺、蛋黄卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇。

2.根据权利要求1所述的一种ph敏感脂质体,其特征在于,

3.一种ph敏感脂质体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:

4.一种装载药物的脂质体,其特征在于,包括权利要求1或2所述的ph敏感脂质体或权利要求3所述的ph敏感脂质体的制备方法制备得到的ph敏感脂质体和装载在所述ph敏感脂质体上的药物。

5.根据权利要求4所述的一种装载药物的脂质体,其特征在于,

6.一种权利要求4或5所述的装载药物的脂质体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:

7.根据权利要求6所述的一种装载药物的脂质体的制备方法,其特征在于,

8.一种抑制药物促转移的共载脂质体,其特征在于,包括权利要求4或5所述的装载药物的脂质体或权利要求6或7所述的装载药物的脂质体的制备方法制备得到的装载药物的脂质体和sirna;所述sirna装载在所述装载药物的脂质体上;所述sirna为靶向kiaa1199基因的kiaa1199-sirna。

9.一种权利要求8所述的抑制药物促转移的共载脂质体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:

10.一种抑制药物促转移的共载脂质体在制备抗肿瘤药物中的应用。


技术总结
本申请提出一种pH敏感脂质体、装载药物的脂质体、抑制药物促转移的共载脂质体及其制备方法和应用,pH敏感脂质体包括组分:N‑(4‑羧基苄基)‑N,N‑二甲基‑2,3‑双(油酰氧基)丙‑1‑胺、蛋黄卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇;是具有正电荷的脂质体,能够对药物和siRNA实现共载,将抗肿瘤药物和siRNA共同递送至肿瘤细胞,在体外抑制细胞增殖,减轻抗肿瘤药物诱导的转移,在体内阻断肿瘤生长和转移,且无明显不良副作用。将抗肿瘤药物与RNA干扰疗法进行联合,降低抗肿瘤药物化疗引起的全身毒性,发挥协同抗肿瘤作用。制备工艺简单,易于工业化生产。

技术研发人员:姚瑶,许锋
受保护的技术使用者:广东食品药品职业学院
技术研发日:
技术公布日:2024/9/23

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