作为WNT信号传导抑制剂的化合物、组合物及其应用
本发明属于，具体涉及作为wnt信号传导抑制剂的化合物、组合物及其应用。
背景技术：
1、wnt信号通路是真核多细胞生物的进化过程中最保守的信号通路之一。在胚胎发育的早期，wnt信号通路主要起稳定干细胞的自我更新以及调控细胞增殖、分化和凋亡等生物学功能；而在成年组织中，其起主要作用是维持体内系统的动态平衡。
2、wnt信号通路主要由wnt蛋白(wnts)、frizzled家族蛋白及低密度脂蛋白受体相关蛋白(ldlreceptorrelatedprotein，lrp)、β-catenin、dishevelled蛋白(dsh/dvl)、轴蛋白(axin)、糖原合成酶激酶3β(gsk-3β)和结肠腺瘤样息肉病蛋白(adenomatouspolyposiscoli，apc)等构成。
3、在口腔鳞癌的相关研究文献提示了该疾病与wnt信号通路存在相关性，如zhang等、uraguchi等都通过免疫组织化学染色检查发现wnt配体的表达在口腔鳞状细胞癌中升高。uraguchi等研究还发现了wnt配体表达和信号的增强可通过激活emts和局部侵袭性加速了癌症的进展。
4、如果肿瘤的转移过程可以被延迟或阻断，将大大延长晚期癌症患者的生存时间。而更好的靶向药物的研发有助于罹患头颈部鳞癌的患者减少手术过程带来的伤害，对于患者的器官功能保全，以及提高患者生活质量是有重要意义的。
5、目前的研究重点是研究合成生物学效应好、药物毒副作用更低的抗癌药物，为了达到这个目标，对已目前已发现的抗肿瘤药物进行结构改造或重建，使改造后的化合物具备更好的靶向治疗效果，是抗肿瘤药物领域的很常用的一种研究方式。
6、自1982年，wnt基因在小鼠的乳腺癌中被发现之后。已有海内外众多学者对wnt信号通路进行不断深入的研究。然而，令人感到十分遗憾的是，即便是对wnt信号通路的研究有如此之多，从wnt基因发现至今也依旧没有合适的、且能够靶向该信号通路的药物在临床当在被推广使用。
7、如果肿瘤的转移过程可以被延迟或阻断，将大大延长晚期癌症患者的生存时间。而更好的靶向药物的研发有助于罹患头颈部鳞癌的患者减少手术过程带来的伤害，对于患者的器官功能保全，以及提高患者生活质量是有重要意义的。
技术实现思路
1、为解决上述背景技术中提出的问题。本发明提供了作为wnt信号传导抑制剂的化合物、组合物及其应用，针对现有研究未能开发出靶向wnt信号通路的药物在临床当在被推广使用，决定以β-catenin经典wnt信号通路传导过程中起关键作用的调节蛋白为药物靶点，设计并合成新型wnt抑制剂。
2、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：本发明的技术方案是这样实现的：
3、具有如下通式ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
4、
5、其中，r1独立的选自：2，3，4，5，6-五氟、4-甲氧基、3-氟、2-氟、2，6-二氟、2，5-二氟、3，5-二氟、4-氟、2，4-二氟、h；
6、r2独立的选自：3-甲酸乙酯、3，4，5-三甲氧基、3-甲酸丁酯、2-氟-4-甲氧基、4-甲氧基、3-甲酸甲酯、3-甲氧基、苯环、h。
7、优选的，提供一种药物组合物，包含具有如下通式ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
8、优选的，提供一种通式ⅰ化合物的合成方法，其特征在于反应路线如下：
9、
10、目标化合物共有如下32种：
11、
12、
13、
14、优选的，合成方法具体包括如下步骤：
15、1)分别称取苯磺酰氯、苯胺置于不同容器内；
16、2)封闭上述容器，并抽干空气使其处于真空状态；
17、3)往上述容器中加入溶剂，溶解苯磺酰氯、苯胺；
18、4)使得苯磺酰氯容器处于冰浴状态下，并往苯磺酰氯容器中加入三乙胺，搅拌混匀；
19、5)抽取苯胺反应原料，注入苯磺酰氯容器中，维持冰浴状态旋转搅拌一定时间；
20、6)在二氯甲烷/石油醚体系下采用薄层色谱法在硅胶板上，每半小时检测反应，待苯磺酰氯完全反应后终止反应。
21、优选的，提供一种药物组合物在制备用于拮抗wnt信号通路的药物中的应用。
22、优选的，提供了药物组合物在治疗口腔鳞癌的应用。
23、与现有技术相比，本发明的有益效果是：
24、1、本发明提供了新的wnt/β-catenin信号通路抑制剂，所述wnt/β-catenin信号通路抑制剂可诱导β-catenin磷酸化，并抑制β-catenin核内转移，进而通过抑制wnt/β-catenin信号通路抑制口腔鳞癌细胞发展。
技术特征：
1.具有如下通式ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(m2)的结构：
3.如权利要求2所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(m5)的结构：
4.一种药物组合物，包含如权利要求2所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
5.如权利要求4所述的药物组合物在制备用于拮抗wnt信号通路的药物中的应用。
6.如权利要求4所述的应用，其特征在于：其为治疗口腔鳞癌。
技术总结
本发明公开了作为WNT信号传导抑制剂的化合物、组合物及其应用，属于医学抑制剂技术领域,提供了一种新的Wnt/β‑catenin信号通路抑制剂，Wnt/β‑catenin信号通路抑制剂可诱导β‑catenin磷酸化，并抑制β‑catenin核内转移，解决了现有技术中无合适的抑制剂通过抑制Wnt/β‑catenin信号通路抑制口腔鳞癌细胞发展的问题。
技术研发人员：卢友光,郑大利,柯方,庄庆龙,张旭阳
受保护的技术使用者：福建医科大学附属口腔医院
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23