一种高纯度游离基去甲文拉法辛的连续结晶方法与流程

本发明涉及化合物制备，尤其涉及一种高纯度游离基去甲文拉法辛的连续结晶方法。

背景技术：

1、琥珀酸去甲文拉法辛是文拉法辛的主要活性代谢物之一，是治疗重度抑郁症的5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)。琥珀酸去甲文拉法辛与5-羟色胺(5-ht)和去甲肾上腺素(ne)受体结合，抑制5-ht摄取的效力比ne大约高10倍。

2、去甲文拉法辛的制备方法的产物含杂质较多。如专利cn1501909a公开了琥珀酸去甲文拉法辛的制备方法，具体为将文拉法辛、十二烷基硫醇、乙醇钠、溶剂升温反应，然后降温过滤溶液，用盐酸溶液中和至ph＝9.5，过滤，滤饼用溶剂洗涤，烘干，得到去甲文拉法辛游离基收率80～85.8％。该工艺存在的问题是反应收率偏低、离心困难、氯化钠残渣高、纯度差。应用于合成琥珀酸去甲文拉法辛时，会导致产品的残渣＞0.1％，不符合药典标准。专利cn114478271a介绍了再以n-甲基吡咯烷酮为溶剂、投入文拉法辛、十二烷基硫醇钠、升温反应，酸化反应液并用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取分层，水相用碱中和至ph＝9～10，过滤、洗涤，水打浆，烘干得到去甲文拉法辛游离基，游离基成盐。该工艺采用反向萃取使产品萃取至水相中，中和至ph＝9～10时，得到的去甲文拉法辛游离基中的产品残渣达到2.5％，增加了水打浆将残渣降低至0.1％以下，中和过程、打浆过程得到去甲文拉法辛游离基离心困难、杂质偏高，影响产能放大，得到的游离基去甲文拉法辛湿品中的折干约为60％。放大过程中每车物料间的折干会存在较大差异；导致制备琥珀酸去甲文拉法辛时，成盐的结晶料液批次间波动大，影响杂质去除效果和晶型纯度、产品粒度等。

技术实现思路

1、本发明为了克服现有技术下合成的去甲文拉法辛的纯度低的问题，提供一种高纯度游离基去甲文拉法辛的连续结晶方法，该方法制备可得到高收率、高纯度、低残渣的游离基去甲文拉法辛，适用于产业化生产游离基去甲文拉法辛。

2、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、一种高纯度游离基去甲文拉法辛的连续结晶方法，包括如下步骤：

4、s1、将盐酸文拉法辛、十二硫醇和peg400加入甲醇钠溶液中，在惰性气体保护下升温反应后加水稀释，加入酸性水溶液调节ph，再加入二氯甲烷，分层后分离出水相得到去甲文拉法辛盐溶液；

5、s2、将去甲文拉法辛盐溶液中分批加入碱液进行连续结晶；

6、s3、将结晶分离后洗涤，烘干得到游离基去甲文拉法辛。

7、本发明通过控制结晶过程的ph值，防止结晶过程爆析引起产物中包裹结晶液；同时提高产品的颗粒度，更有利于固液分离和洗涤，从而减少产物中夹带母液，从而提高产品的纯度。

8、作为优选，所述s2为：将去甲文拉法辛盐溶液与碱液通入第一结晶釜中使第一结晶釜中物料ph为4.0～6.0，控制第一结晶釜内温为0～60℃，第一结晶釜的物料停留1～6小时后转移至第二结晶釜，并向第二结晶釜内通入碱液使第二结晶釜的物料ph为9.0～10.0，控制第二结晶釜内温为0～50℃；第二结晶釜的物料停留1～6小时后转移至熟化釜，控制熟化釜内温为0～40℃，物料在熟化釜中停留时间为2～4.5小时。

9、作为优选，所述s2中第一结晶釜内温为0～20℃，第二结晶釜内温为20～50℃，熟化釜内温为5～35℃。

10、作为更优选，所述第二结晶釜的内温为10～30℃。

11、作为优选，所述s2中第一结晶釜的物料停留时间为2～4.5小时，第二结晶釜的物料停留时间为2～4.5小时。

12、作为优选，所述s2中，碱液为碱的水溶液，碱液中碱的质量分数为5～30％。

13、作为优选，所述s2中，去甲文拉法辛盐溶液中去甲文拉法辛盐的质量分数为3～15％。

14、作为优选，所述第一结晶釜、第二结晶釜和熟化釜中边缘线速度为0.5～5m/s。

15、作为更优选，所述第一结晶釜、第二结晶釜和熟化釜中的边缘线速度为0.6～3m/s。

16、作为优选，所述s2中，去甲文拉法辛盐溶液和碱液流入第一结晶釜的总流量为500～3000l/h，物料从第一结晶釜转移至第二结晶釜的流量为500～3000l/h，物料从第二结晶釜转移至熟化釜的流量为500～3000l/h。

17、作为更优选，所述s2中，去甲文拉法辛盐溶液和碱液流入第一结晶釜的总流量为700～1500l/h，物料从第一结晶釜转移至第二结晶釜的流量为700～1500l/h，物料从第二结晶釜转移至熟化釜的流量为700～1500l/h。

18、作为优选，所述s1为：将盐酸文拉法辛、十二硫醇和peg400加入甲醇钠溶液中，在惰性气体保护下升温至150～200℃反应后，降温至0～10℃再加水稀释，水的加入量为peg400质量的5～30倍，然后加入酸性水溶液至ph为1～4，再加入二氯甲烷，分层后分离出水相得到去甲文拉法辛盐溶液。

19、作为更优选，所述s1为：将盐酸文拉法辛、十二硫醇和peg400加入甲醇钠溶液中，在惰性气体保护下升温至160～195℃反应后，降温至0～100℃再加水稀释，水的加入量为peg400的8～25倍，然后加入酸性水溶液至ph为2～3，再加入二氯甲烷，分层后分离出水相得到去甲文拉法辛盐溶液。

20、作为优选，所述s1中升温反应至盐酸文拉法辛的质量分数不高于1.0％。

21、作为更优选，所述s1中升温反应至盐酸文拉法辛的质量分数不高于0.2％。

22、作为优选，所述s1中甲醇钠溶液为甲醇钠的甲醇溶液，甲醇钠溶液中甲醇钠的质量分数为25～30％。

23、作为优选，所述s1中盐酸文拉法辛、十二硫醇、peg400和甲醇钠的质量比为1:(0.6～3.0)：(2.0～10.0)：(1.0～3.0)。

24、作为优选，所述s1中惰性气体为氮气。

25、作为优选，所述酸性水溶液为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、稀硝酸、甲酸和乙酸中的一种或多种。

26、作为优选，所述s3中洗涤过程为用水洗涤2次、有机溶剂洗涤1次，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的一种或两种组合，洗涤温度为0～30℃。

27、作为更优选，所述s3中洗涤温度为20～30℃。

28、作为优选，所述s3中干燥过程为使用双锥烘干，温度为40～60℃。

29、作为更优选，所述s3中干燥温度为45～55℃。

30、因此，本发明具有如下有益效果：本发明提供了一种制备游离基去甲文拉法辛的制备方法，收率为92～96％，产品中最大单个未知杂质＜0.01％、主色谱纯度≥99.8％，残渣≤0.10％。制备到琥珀酸去甲文拉法辛的产品收率为79.0～80.8％，单车离心速率由8～10小时，缩短至3～4小时。本发明得到的游离基去甲文拉法辛在25℃、75％湿度条件下，长期稳定性好。

技术特征：

1.一种高纯度游离基去甲文拉法辛的连续结晶方法，其特征是，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种高纯度游离基去甲文拉法辛的连续结晶方法，其特征是，所述s2为：将去甲文拉法辛盐溶液与碱液通入第一结晶釜中使第一结晶釜中物料ph为4.0~6.0，控制第一结晶釜内温为0~60℃，第一结晶釜的物料停留1~6小时后转移至第二结晶釜，并向第二结晶釜内通入碱液使第二结晶釜的物料ph为9.0~10.0，控制第二结晶釜内温为0~50℃；第二结晶釜的物料停留1~6小时后转移至熟化釜，控制熟化釜内温为0~40℃，物料在熟化釜中停留时间为2~4.5小时。

3.根据权利要求2所述的一种高纯度游离基去甲文拉法辛的连续结晶方法，其特征是，所述s2中，碱液为碱的水溶液，碱液中碱的质量分数为5~30%。

4.根据权利要求2或3所述的一种高纯度游离基去甲文拉法辛的连续结晶方法，其特征是，所述s2中，去甲文拉法辛盐溶液中去甲文拉法辛盐的质量分数为3~15%。

5.根据权利要求4所述的一种高纯度游离基去甲文拉法辛的连续结晶方法，其特征是，所述第一结晶釜、第二结晶釜和熟化釜中边缘线速度为0.5~5m/s。

6.根据权利要求4所述的一种高纯度游离基去甲文拉法辛的连续结晶方法，其特征是，所述s2中第一结晶釜内温为0~20℃，第二结晶釜内温为20~50℃，熟化釜内温为5~35℃。

7.根据权利要求1所述的一种高纯度游离基去甲文拉法辛的连续结晶方法，其特征是，所述s1为：将盐酸文拉法辛、十二硫醇和peg400加入甲醇钠溶液中，在惰性气体保护下升温至150~200℃反应后，降温至0~100℃再加水稀释，水的加入量为peg400质量的5~30倍，然后加入酸性水溶液至ph为1~4，再加入二氯甲烷，分层后分离出水相得到去甲文拉法辛盐溶液。

8.根据权利要求1或2或7所述的一种高纯度游离基去甲文拉法辛的连续结晶方法，其特征是，所述s1中升温反应至盐酸文拉法辛的质量分数不高于1.0%。

9.根据权利要求1或2或7所述的一种高纯度游离基去甲文拉法辛的连续结晶方法，其特征是，所述s1中甲醇钠溶液为甲醇钠的甲醇溶液，甲醇钠溶液中甲醇钠的质量分数为25~30%。

10.根据权利要求1或2或7所述的一种高纯度游离基去甲文拉法辛的连续结晶方法，其特征是，所述s1中盐酸文拉法辛、十二硫醇、peg400和甲醇钠的质量比为1:（0.6~3.0）：（2.0~10.0）：（1.0~3.0）。

技术总结
本发明涉及化合物制备技术领域，为解决现有技术下合成的去甲文拉法辛的纯度低的问题，提供及一种高纯度游离基去甲文拉法辛的连续结晶方法，包括如下步骤：S1、将盐酸文拉法辛、十二硫醇和PEG400加入甲醇钠溶液中，在惰性气体保护下升温反应后加水稀释，加入酸性水溶液调节pH，再加入二氯甲烷，分层后分离出水相得到去甲文拉法辛盐溶液；S2、将去甲文拉法辛盐溶液中分批加入碱液进行连续结晶；S3、将结晶分离后洗涤，烘干得到游离基去甲文拉法辛。该方法制备可得到高收率、高纯度、低残渣的游离基去甲文拉法辛，适用于产业化生产游离基去甲文拉法辛。

技术研发人员：李晓黎,唐武期,王许斌,赫亚征,庄程翰
受保护的技术使用者：浙江普洛家园药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23