一种PD-1PD-L抑制剂的制备方法
本发明属于药物合成，具体涉及一种pd-1/pd-l抑制剂的制备方法。
背景技术：
1、(2r,4r)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸，又称bms-1166，结构如式iii所示。bms-1166是一种新型有效的pd-1/pd-l相互作用和抑制剂，旨在通过抑制pd-1与pd-l1的相互作用来激活患者自身免疫系统中的t细胞，从而消灭肿瘤细胞。
2、
3、现有技术中通常是先合成具有式i结构的中间体，再将中间体进行还原胺化得到bms-1166。目前，合成中间体的技术已经较为成熟，而利用中间体合成bms-1166的反应收率最高不超过40％，例如，现有文献1(j.med.chem.2020,63,15946)制备bms-1166的收率低于25％，现有文献2(j.med.chem.2017,60,5857)制备bms-1166的收率为40％，仍存在较大的优化空间。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种pd-1/pd-l抑制剂的制备方法。采用本发明提供的制备方法能够将pd-1/pd-l抑制剂的产率提高到80％。
2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
3、本发明提供了一种pd-1/pd-l抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
4、将化合物1、化合物2和有机溶剂混合，进行席夫碱反应，得到含有席夫碱中间体的料液；将所述含有席夫碱中间体的料液与2-甲基吡啶硼烷混合进行还原胺化反应，得到pd-1/pd-l抑制剂；所述有机溶剂包括四氢呋喃、甲醇和醋酸；所述化合物1、化合物2和pd-1/pd-l抑制剂的化学式分别如式i、式ii和式iii所示：
5、
6、优选地，所述四氢呋喃、甲醇和醋酸的体积比为200～400：300～500：10。
7、优选地，所述化合物1、化合物2和2-甲基吡啶硼烷的摩尔比为0.01～0.03：0.02～0.03：0.03～0.04。
8、优选地，所述席夫碱反应的温度为20～35℃，时间为20～40min。
9、优选地，所述还原胺化反应的温度为20～35℃，时间为40～50h。
10、优选地，所述还原胺化反应后还包括将所得反应料液进行第一浓缩，得到第一浓缩液；将所述第一浓缩液与水混合，用萃取剂进行萃取，收集有机相并依次进行第一干燥和第二浓缩，得到第二浓缩液；将所述第二浓缩液与醇试剂混合后进行固液分离，收集固体物料并进行第二干燥，得到pd-1/pd-l抑制剂。
11、优选地，所述萃取剂为乙酸乙酯；所述萃取的次数为2～5次。
12、优选地，所述第一浓缩和第二浓缩为减压浓缩。
13、优选地，所述醇试剂为甲醇。
14、优选地，所述第一干燥为无水硫酸钠干燥，所述第二干燥为烘干。
15、本发明提供了一种pd-1/pd-l抑制剂的制备方法，包括以下步骤：将化合物1、化合物2和有机溶剂混合，进行席夫碱反应，得到含有席夫碱中间体的料液；将所述含有席夫碱中间体的料液与2-甲基吡啶硼烷混合进行还原胺化反应，得到pd-1/pd-l抑制剂；所述有机溶剂包括四氢呋喃、甲醇和醋酸。在本发明中，化合物1和化合物2先反应生成席夫碱中间体，四氢呋喃和醋酸能够辅助席夫碱中间体溶于甲醇中，且醋酸还能活化醛基，并帮助离去生成的羟基，促进生成席夫碱中间体；得到席夫碱中间体后，本发明以2-甲基吡啶硼烷作为还原剂还原席夫碱中间体，得到pd-1/pd-l抑制剂。采用本发明提供的制备方法能够将pd-1/pd-l抑制剂的产率提高到80％。
16、进一步地，本发明提供的制备方法简单易操作，在室温下即可顺利进行。
技术特征：
1.一种pd-1/pd-l抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述四氢呋喃、甲醇和醋酸的体积比为200～400：300～500：10。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1、化合物2和2-甲基吡啶硼烷的摩尔比为0.01～0.03：0.02～0.03：0.03～0.04。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述席夫碱反应的温度为20～35℃，时间为20～40min。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原胺化反应的温度为20～35℃，时间为40～50h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原胺化反应后还包括将所得反应料液进行第一浓缩，得到第一浓缩液；将所述第一浓缩液与水混合，用萃取剂进行萃取，收集有机相并依次进行第一干燥和第二浓缩，得到第二浓缩液；将所述第二浓缩液与醇试剂混合后进行固液分离，收集固体物料并进行第二干燥，得到pd-1/pd-l抑制剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述萃取剂为乙酸乙酯；所述萃取的次数为2～5次。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述第一浓缩和第二浓缩为减压浓缩。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述醇试剂为甲醇。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述第一干燥为无水硫酸钠干燥，所述第二干燥为烘干。
技术总结
本发明提供了一种PD‑1/PD‑L抑制剂的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明所述PD‑1/PD‑L抑制剂的制备方法包括以下步骤：将化合物1、化合物2和有机溶剂混合，进行席夫碱反应，得到含有席夫碱中间体的料液；将所述含有席夫碱中间体的料液与2‑甲基吡啶硼烷混合进行还原胺化反应，得到PD‑1/PD‑L抑制剂；所述有机溶剂包括四氢呋喃、甲醇和醋酸。本发明以2‑甲基吡啶硼烷为还原剂，在混合有机溶剂体系的条件下进行还原胺化反应，能够将PD‑1/PD‑L抑制剂的产率提高到80％。
技术研发人员：尹坤,叶冬艳
受保护的技术使用者：阜阳师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23