一种可用于抗肿瘤光治疗的光敏剂-脂质体-水凝胶透皮给药系统的制备及其应用

本发明涉及肿瘤光动力学疗法光敏剂及药物制剂研发，具体涉及一种钌配合物光敏剂的制备方法以及主药为光敏剂的脂质体水凝胶透皮给药系统的制备方法和应用。

背景技术：

1、近年来，在抗肿瘤领域，光动力学疗法（pdt，photodynamic therapy）因优异的时空选择性和非侵入性特征受到了广泛关注。pdt是一种两步治疗，从光敏剂的引入开始，到激活药物的特定波长光的发射结束。它只对暴露在光下的组织的特定部分产生影响，在没有光的情况下，光敏剂是无毒的，因此pdt提供了一个高度靶向治疗的机会，副作用更少。根据作用机制，光动力疗法可分为i型和ii型。i型机制包括光诱导电子转移，导致超氧化物或过氧化自由基的形成，ii型机制涉及从光敏剂到三线态氧的能量转移，三线态氧最终转化为高活性的单线态氧，这种单线态氧促进癌细胞的湮灭。

2、目前，钌（ii）多吡啶配合物形成了一个以其精细调节的光化学和光物理性质为特征的分子家族，它们通过光取代反应经历激发态失活的能力非常独特。因此，它们被用于构建对光有反应的动态分子系统，具体来说，在肿瘤学领域，它们被用作pdt的前药。此外，硫代吗啉二氧化物是fda已批准的药物硝呋替莫的重要组成单元，有研究证明引入类似的多元环可以改变配合物的刚性，从而提高pdt的疗效。

3、脂质体（liposomes）作为一种新兴的药物载体，能够将亲脂性的药物包裹于磷脂双分子层之间，因此可以解决脂溶性光敏剂的溶解性和稳定性问题。而且，脂质体具有挤压变形能力，因为它的结构与细胞膜类似，所以可以帮助其包裹的药物通过胞吞的途径进入细胞。然而，将载有光敏剂的脂质体凝胶用于透皮给药尚未见文献报道。

4、因此，本专利发明了一种可用于抗肿瘤光治疗的光敏剂-脂质体-水凝胶透皮给药系统。该系统不仅具有极高的稳定性和双光子吸收特性，在红外激发光作用下还能产生优秀的单线态氧和生物毒性及光热转换能力，有效提高了杀灭癌细胞的效率。而且通过透皮给药的途径，仅作用于身体的局部区域，减少给药难度的同时减轻血液给药的副作用，具有无痛、微创及高效递送药物等优点。

技术实现思路

1、本发明以一种含硫代吗啉二氧化物配体dotmp-pip的金属配合物及其制备及一种光敏剂脂质体凝胶的制备方法和应用。本发明提供了一种全新的硫代吗啉二氧化物配体金属配合物，并以该配合物为基础发明了一种光敏剂-脂质体-水凝胶透皮给药系统，该系统具有无痛、微创及高效递送药物等优点，在光敏剂的实际应用中具有广阔的前景。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、一种含硫代吗啉二氧化物的配体，结构式如式i所示：

4、式i；

5、一种金属配合物，由阴离子和阳离子组成，所述阳离子的结构式如式ii所示：

6、式ii；

7、式ii中，表示辅助配体l1，所述辅助配体l1为以下结构的配体中的任意一种：

8、、、。

9、本发明还提供了上述方案所述钌配合物的制备方法，包括以下步骤：

10、（i）将辅助配体l1、三氯化钌、氯化锂和有机溶剂混合进行第一配位反应，得到具有式d所示结构的前体化合物；

11、式d；

12、（ii）将所述具有式d所示结构的前体化合物、具有式配体dotmp-pip和溶剂混合进行第二配位反应，得到阴离子为cl-的钌配合物，所述钌配合物的阳离子结构如式ii所示。

13、优选的，所述辅助配体l1和三氯化钌的摩尔比为2:1；所述具有式d所示结构的前体化合物和具有式i结构的配体的摩尔比为1:1。

14、优选的，所述步骤（ii）中的溶剂为乙二醇-水混合溶剂。

15、优选的，所述步骤（ii）中第二配位反应的温度为80~180 °c，时间为2~72 h。

16、优选的，所述步骤（ii）中，第二配位反应完成后，还包括向所得反应液中加入含阴离子化合物的水溶液，将钌配合物中的cl-进行替换。

17、本发明还提供了上述方案所述光敏剂脂质体凝胶的制备方法，包括以下步骤：

18、（i）在茄形瓶中混合并溶解配合物、磷脂和胆固醇，搅拌至完全溶解。

19、优选的，所述配合物与所有脂质的质量比为1:2~1:3；所述磷脂与胆固醇的质量比为7:1~1:1。

20、优选的，所述步骤（i）中的溶剂为乙醇，体积为40~150毫升。

21、（ii）通过减压下旋转蒸发除去乙醇形成均匀的膜，然后加入磷酸盐缓冲液，在水浴下旋转水合作用，直到瓶壁上的脂质体膜完全洗脱。

22、优选的，旋转蒸发的水浴温度为35~60°c，转速为60~150 rpm。

23、优选的，水合温度为40~60°c，水合时间为30~120分钟。

24、（iii）超声处理后，通过微孔滤膜过滤，获得配合物脂质体乳液。

25、优选的，超声时间为15~120分钟，微孔滤膜的尺寸为100~1000微米。

26、（iv）称取卡波姆940于去离子水中，使其充分膨胀。将对羟基苯甲酸甲酯溶于少量乙醇中，加入溶胀的凝胶基质中，再加入甘油，最后加入制备的脂质体，搅拌均匀，用三乙醇胺调节ph，得到配合物的脂质体凝胶。

27、优选的，去离子水的体积为80~200 ml，甘油的质量为5~15 g，凝胶基质与脂质体悬浊液的体积比为3:1~1:1。

28、本发明还提供了上述方案所述的金属配合物在制备肿瘤光动力学疗法光敏剂和光热试剂中的应用。

29、本发明还提供了一种金属配合物，由阴离子和阳离子组成，所述阳离子具有式ii所示结构。本发明以含硫代吗啉二氧化物配体为基础，设计发明了阳离子具有式ii所示结构的金属配合物。本发明还提供了一种光敏剂-脂质体-水凝胶透皮给药系统，该系统具有无痛、微创及高效递送药物等优点，兼具优异的单线态氧产率、细胞毒性和光热转换效率，可以有效杀灭癌细胞，在肿瘤的光动力治疗中具有广阔的应用前景。

30、本发明还提供了上述方案所述透皮给药系统的制备方法，本发明提供的制备方法步骤简单，容易进行工业化生产。

技术特征：

1.一种含硫代吗啉二氧化物的配体，结构式如式i所示：

2.权利要求1所述含硫代吗啉二氧化物配体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤中反应的温度为60~140 °c，时间为1~5 h。

4.一种金属配合物，由阴离子和阳离子组成，其特征在于，所述阳离子的结构式如式ii所示：

5.权利要求4所述配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

6.一种光敏剂-脂质体-水凝胶透皮给药系统的制备方法，其特征在于，所述脂质体由磷脂、胆固醇混合溶液通过薄膜分散法制备；所述水凝胶由卡波姆940为凝胶基质制备。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

8.权利要求4所述的金属配合物及7所述的光敏剂-脂质体-水凝胶透皮给药系统在制备肿瘤光动力学治疗光敏剂和光热试剂中的应用。

技术总结
本发明涉及肿瘤光动力学疗法光敏剂及药物制剂研发技术领域，具体涉及一种钌配合物光敏剂的制备方法以及主药为光敏剂的脂质体水凝胶透皮给药系统的制备方法和应用。本专利设计发明了一种可用于抗肿瘤光治疗的光敏剂‑脂质体‑水凝胶透皮给药系统。该系统不仅具有极高的稳定性和双光子吸收特性，在红外激发光作用下还能产生优秀的单线态氧和生物毒性及光热转换能力，提高了杀灭癌细胞的效率，有效地抑制了黑色素瘤在小鼠体内的生长。而且开创性地通过透皮给药的途径，仅作用于身体的局部区域，减少给药难度的同时减轻血液给药的副作用，具有无痛、微创及高效递送药物等优点，在肿瘤的光动力治疗和光热治疗中具有广阔的应用前景。

技术研发人员：高峰,闫禹霏,李雪莲,曾利珍
受保护的技术使用者：云南大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23