一种甲基钴胺素片剂及其制备方法与流程

本申请属于药物制备领域，涉及一种甲基钴胺素片剂的制备方法。

背景技术：

1、甲基钴胺素即为甲钴胺(mecobalamin)，存在于血液、髓液中，与甲基钴胺素相比，其对神经元的传导有良好的改善作用，可通过甲基转换反应促进核酸-蛋白-脂肪代谢，其作为甲硫氨酸合成酶的辅酶，可使高半胱氨酸转化为甲硫氨酸，参与脱氧核苷合成胸腺嘧啶过程，促进核酸、蛋白合成，促进轴索内输送和轴索再生及髓鞘的形成，防止轴突变性，修复被损害的神经组织。甲钴胺于1972年由日本卫材株式会社首次作为注射剂推出，然后于1978年作为内服产品上市。

2、甲基钴胺素片剂的制备工艺相对复杂，主要涉及氰钴胺的还原和甲基化两步反应。常见的合成方法包括以氰钴胺为原料，经硼氢化钠还原后，再用碘甲烷、硫酸二甲酯或对甲苯磺酸甲酯等进行甲基化，最终得到甲钴胺。在制备过程中，需要严格控制反应条件，如温度、时间、溶剂选择及投料比例等，以确保产品的质量和收率。

3、尽管甲基钴胺素片剂在临床应用中取得了显著成效，但现有技术仍存在一些不足之处。例如，部分生产工艺存在能耗高、污染大、收率低等问题；同时，不同厂家生产的甲基钴胺素片剂在质量上可能存在差异，影响药物的疗效和安全性。此外，随着医学研究的不断深入，对甲基钴胺素片剂的适应症、用法用量及不良反应等方面的认识也在不断更新和完善。现有甲基钴胺素片剂在溶出度和稳定性方面仍存在改进空间。

4、专利文献1(cn 112716909 a)公开了一种甲基钴胺素片剂及其制备方法，该方法先将甲钴胺与一部分淀粉混合，再与剩余的淀粉混合得到混合物，再取相当于配方量1/3的微晶纤维素与该混合物混合得到混粉，将该混粉用于接下来的预混合步骤，并且公开了原料甲钴胺的粒度范围为10μm＜d90＜30μm，4μm＜d50＜10μm，但该方法仅考察了甲基钴胺素片剂剂的稳定性与含量均匀度，虽然考察了所得片剂的溶出度＞85％，但所得片剂的稳定性难说较好，且溶出存在问题。

5、专利文献2(cn 110251477 b)公开了一种甲基钴胺素片剂及其制备方法，该方法是将将甲钴胺原料药进行微粉化，控制原料药粒度d50≤10μm，将甲钴胺与颗粒乳糖依次加入高速搅拌混合制粒机内，然后将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠依次加入高速搅拌混合制粒机内搅拌，最后将硬脂酸钙加入高速搅拌混合制粒机内，搅拌，压片。该方法仅考察了所得甲基钴胺素片剂的稳定性，且公开了大颗粒乳糖更适合作为甲基钴胺素片剂的载体，但所得片剂的稳定性较差，且由于乳糖是一次性加入，溶出也存在一定问题。

技术实现思路

1、本申请针对现有技术的不足，提供了一种甲基钴胺素片剂及其制备方法，本发明人意外发现，通过控制原辅料的粒径分布，尤其是控制甲钴胺及乳糖的粒径，这是确保甲基钴胺素片剂质量的重要环节之一，并且在整个工艺中聚焦在与个别原辅料的混合方式，从而解决的现有技术中存在的不足。

2、本发明的提供一种甲基钴胺素片剂，所述甲基钴胺素片剂按重量配比含有：

3、甲钴胺0.8～1.2份

4、淀粉15～18份

5、乳糖100～110份

6、硬脂酸钙0.4～0.5份、和

7、包衣剂8～10份，

8、其中，所述甲钴胺经微粉化处理后的粒度范围为5.2μm≤d50≤6.3μm、20μm≤d90≤26.5μm。

9、在一种优选的实施方式中，所述甲钴胺经微粉化处理后的粒度范围为5.6μm≤d50≤6.1μm、21μm≤d90≤25μm。

10、在一种优选的实施方式中，所述甲钴胺经微粉化处理后的粒度范围为0.60μm≤d10≤0.90μm，进一步优选为0.70μm≤d10≤0.86μm。

11、在一种优选的实施方式中，所述乳糖经微粉化处理后的粒度范围为6.5μm≤d50≤10.5μm、23μm≤d90≤35μm，进一步优选为7.0μm≤d50≤10.0μm、25μm≤d90≤32μm。

12、在一种优选的实施方式中，所述乳糖经微粉化处理后的粒度范围为1.0μm≤d10≤2.5μm，进一步优选为1.2μm≤d10≤2.0μm。

13、在一种优选的实施方式中，所述甲基钴胺素片剂以重量计含有：

14、甲钴胺0.5mg

15、淀粉8.5mg

16、微晶纤维素29.0mg

17、乳糖51.8mg

18、硬脂酸钙0.2mg、和

19、包衣剂增重3％。

20、在一种优选的实施方式中，所述淀粉为特白玉米淀粉，所述微晶纤维素为微晶纤维素sh-102。

21、本发明还提供一种甲基钴胺素片剂的制备方法，该制备方法包括：

22、(1)原辅料预处理：对原料甲钴胺进行微粉化处理，得到微粉化的甲钴胺，对乳糖进行微粉化处理，得到微粉化的乳糖，将所得微粉化的甲钴胺与一部分乳糖混合得到混合粉末，剩余的乳糖过筛网进行洗筛，得到混合物料1；

23、(2)预混合：将上述(1)中得到的混合物料1、微晶纤维素、淀粉加入料斗混合机中，混合；

24、(3)总混：将外加辅料硬脂酸钙加入料斗混合机中，混合；

25、(4)压片：进行压片，片重控制范围在±5％，硬度按照60～100n进行压片；

26、(5)包衣：配制包衣液，包衣，得到甲基钴胺素片剂。

27、在一种优选的实施方式中，所述一部分乳糖与所述剩余的乳糖的量相同。

28、在一种优选的实施方式中，所述包衣液的成分包含二氧化钛、红氧化铁、羟丙基纤维素、聚乙二醇、黄氧化铁。

29、发明效果

30、溶出度优化：通过控制甲钴胺和乳糖的粒径分布，使得片剂在溶解过程中能够更快地释放药物成分，提高溶出度。同时，适当的粒径分布有助于减少片剂内部的孔隙和裂纹，进一步提高溶出一致性。

31、稳定性提升：合理的粒径分布的颗粒在压片过程中形成的片剂结构更为紧密，减少了水分和氧气的渗透途径，从而提高了片剂的物理稳定性和化学稳定性。此外，薄膜包衣层进一步增强了片剂的抗湿、抗光和抗氧化能力。

32、生产效率与成本：采用粒径控制技术优化了制粒和压片工艺参数，使得生产过程更加稳定可控，提高了生产效率。同时，由于减少了不合格品的产生和返工率，降低了生产成本。

技术特征：

1.一种甲基钴胺素片剂，其特征在于，所述甲基钴胺素片剂按重量配比含有：

2.根据权利要求1所述的甲基钴胺素片剂，其中，所述甲钴胺经微粉化处理后的粒度范围为5.6μm≤d50≤6.1μm、21μm≤d90≤25μm。

3.根据权利要求1所述的甲基钴胺素片剂，其中，所述甲钴胺经微粉化处理后的粒度范围为0.60μm≤d10≤0.90μm，进一步优选为0.70μm≤d10≤0.86μm。

4.根据权利要求1或2所述的甲基钴胺素片剂，其中，所述乳糖经微粉化处理后的粒度范围为6.5μm≤d50≤10.5μm、23μm≤d90≤35μm，进一步优选为7.0μm≤d50≤10.0μm、25μm≤d90≤32μm。

5.根据权利要求4所述的甲基钴胺素片剂，其中，所述乳糖经微粉化处理后的粒度范围为1.0μm≤d10≤2.5μm，进一步优选为1.2μm≤d10≤2.0μm。

6.根据权利要求1～5任一项所述的甲基钴胺素片剂，其中，所述甲基钴胺素片剂以重量计含有：

7.根据权利要求6所述的甲基钴胺素片剂，其中，所述淀粉为特白玉米淀粉，所述微晶纤维素为微晶纤维素sh-102。

8.根据权利要求1～7任一项所述的甲基钴胺素片剂的制备方法，其特征在于，该制备方法包括：

9.根据权利要求8所述的甲基钴胺素片剂的制备方法，其中，所述一部分乳糖与所述剩余的乳糖的量相同。

10.根据权利要求9所述的甲基钴胺素片剂的制备方法，其中，所述包衣液的成分包含二氧化钛、红氧化铁、羟丙基纤维素、聚乙二醇、黄氧化铁。

技术总结
本申请公开了一种甲基钴胺素片剂，该甲基钴胺素片剂按重量配比含有：甲钴胺0.8～1.2份、淀粉15～18份、微晶纤维素55～65份、乳糖100～110份、硬脂酸钙0.4～0.5份和包衣剂8～10份，其中，该甲钴胺经微粉化处理后的粒度范围为0.60μm≤D10≤0.90μm、5.2μm≤D50≤6.3μm、20μm≤D90≤26.5μm，该乳糖经微粉化处理后的粒度范围为1.0μm≤D10≤2.5μm、6.5μm≤D50≤10.5μm、23μm≤D90≤35μm。

技术研发人员：李惠,柏小娟,李健,赵小君,谌宗永
受保护的技术使用者：北京阳光诺和药物研究股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23