含组合抗氧化剂的软胶囊囊皮组合物，由其制备的囊皮，软胶囊及制备它们的方法
专利名称：含组合抗氧化剂的软胶囊囊皮组合物，由其制备的囊皮，软胶囊及制备它们的方法
技术领域：
本发明一般地涉及含组合抗氧化剂的软胶囊囊皮组合物、由其制备的囊皮，软胶 囊以及制备它们的方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
目前市场上的软胶囊产品，无论内容物是水性，植物油或乳化液等，在长期放置过 程中均普遍存在崩解，溶出延缓的稳定性问题，软胶囊崩解，溶出延缓会导致药物的释放、 吸收延迟问题，从而影响药物的生物利用度和药效。崩解溶出延缓主要是由于软胶囊囊皮 主要成分明胶的自身性质问题造成的，在长期放置过程中明胶易发生老化，各种因素可导 致明胶发生老化现象，其中氧化是促进明胶发生老化的重要因素之一，明胶氧化导致了软 胶囊崩解，溶解时间延长，甚至软胶囊长时间不能崩解。为了改善明胶易发生氧化老化这一普遍存在的问题，国内外科研人员不遗余力地 做了大量的研究，一般地可在囊皮中加入适量抗氧化剂来延缓囊皮老化，抗氧化剂的加入 可延缓囊皮的老化，从而改善软胶囊长期放置后的崩解问题，但现有技术仍没有获得一个 完美的解决方案，在长期放置后，软胶囊的崩解时间仍然会逐渐延长。目前市场上的软胶囊尤其是维生素AD软胶囊仍不能很好解决上述普遍存在的崩 解溶出延缓的稳定性问题。因此，在本领域中对于在长期放置后仍具有良好的崩解溶出性 能的软胶囊存在需求。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种可制备具有良好稳定性的软胶囊囊皮的囊皮组合 物，其可进一步制备具有良好的崩解溶出性能的软胶囊，尤其是在长期放置后仍具有很好 崩解溶解性能的软胶囊，特别是维生素AD软胶囊。鉴于上述目的，我公司研究人员对软胶囊囊皮中抗氧化剂的使用进行了大量的探 索性实验，对各种抗氧化剂及其组合使用进行了广泛的试验。试验表明，各种抗氧化剂或组 合使用均起到了一定的效果，进一步说，即改善了放置后软胶囊的崩解时间稳定性，但改善 效果仍未达到十分显著。但本公司研究人员意外地发现含有下列抗氧化剂组合的软胶囊囊皮组合物可以 实现上述发明目的，很好地解决上述问题。研究人员发现，当抗氧化剂L-赖氨酸和富马酸以特定量和特定比例组合使用起 到了特别好的效果。具体的说，在抑制明胶老化，改善长期放置后软胶囊的崩解溶出性能方 面起到了比其他抗氧化剂或组合使用明显更好的效果。此外，本发明还提供了如下实施方式1、一种含组合抗氧化剂的软胶囊囊皮组合物，所述囊皮组合物包含一定量且特定 比例的富马酸和L-赖氨酸抗氧化剂组合，所述组合显著提高了使用所述囊皮组合物制备
3的软胶囊的稳定性。2、实施方式1所述的软胶囊囊皮组合物，其包含富马酸和L-赖氨酸，所述富马酸 和L-赖氨酸的总量为所述囊皮组合物总重量的1 10%。3、实施方式2所述的软胶囊囊皮组合物，所述富马酸和L-赖氨酸总量为所述囊皮 组合物总重量的3 7%。4、实施方式3所述的软胶囊囊皮组合物，所述富马酸和L-赖氨酸总量为所述囊皮 组合物总重量的5%。5、前述实施方式任一项所述的软胶囊囊皮组合物，所述富马酸和L-赖氨酸的重 量比为1 10 1 30。6、实施方式5所述的软胶囊囊皮组合物，所述富马酸和L-赖氨酸的重量比为 1 15 1 25。7、实施方式6所述的软胶囊囊皮组合物，所述富马酸和L-赖氨酸的重量比为 1 20。8、一种软胶囊，其包含囊皮和封入囊皮中的内含物，其中所述囊皮由实施方式1-7 任一项所述的囊皮组合物制成。9、一种制备软胶囊囊皮的方法，其包括使一定量且特定比例的富马酸和L-赖氨 酸抗氧化剂组合与明胶、甘油和水接触，所述富马酸和L-赖氨酸的总量为所述囊皮组合物 总重量的1 10%。10、一种制备软胶囊的方法，其包括(1) 一定量且特定比例的富马酸和L-赖氨酸 抗氧化剂组合与明胶、甘油和水在适于压制成胶条的条件下接触，所述富马酸和L-赖氨酸 的总量为所述囊皮组合物总重量的1 10%; (2)将步骤(1)得到的混合物压制成胶条；和 (3)将有效量的内含物与所述胶条进行压丸，获得所述软胶囊。
具体实施例方式除非本文中另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人 员通常所理解的含义。尽管与本文所描述的方法和材料相似或等价的那些方法和材料也可 用于本发明的实践中，但是优选的方法和材料还是在本文中加以描述。此外，如本文所使 用，术语“一”、“一个”或“一种”包括多个或多种，除非上下文明确另外指出。数值范围包括 定义该范围的数字。本发明的小标题仅仅为了阐述的目的，而不意图限制本发明的范围。如本文所使用，除非上下文明确指出，所有百分比都按重量计算。如本文所使用，术语“软胶囊”是指将一定量药物、活性成分、营养物、药材提取物 等连同适宜的辅料密封于球形、椭圆形或其他形状的软质囊材中制成的剂型。本发明的 软胶囊可用于密封任何可溶于油例如动物油(诸如猪油、羊油、牛油、鱼肝油等)或植物油 (诸如花生油、橄榄油、大豆油、蓖麻油、葵花籽油等)中的内含物，其包括但不限于药物、活 性成分、营养成分、药材提取物等，诸如维生素A、D和E、胡萝卜素、不饱和脂肪酸等。如本文所使用，术语“富马酸和L-赖氨酸”作为抗氧化剂被用于本发明的软胶囊 囊皮中，该抗氧化剂特定量和特定比例的组合使用显著提高使用本发明囊皮制备的软胶囊 的稳定性。在一种实施方式中，富马酸和L-赖氨酸的总量占软胶囊囊皮组方总重量的3 7%。在一个优选的实施方式中，富马酸和L-赖氨酸的总量占软胶囊囊皮组方总重量的5%。在一种实施方式中，富马酸和L-赖氨酸的重量比为1 15 1 25。在一个优选的 实施方式中，富马酸和L-赖氨酸的重量比为1 20。如本文所使用，术语“明胶”是指动物的皮、骨、腱与韧带中含有的胶原经部分水解 后得到的一种制品。在一种实施方式中，明胶具有大约24-28mPa 的运动粘度，如在以下 条件下所测定明胶水溶液浓度为66. 7g/L，水浴温度为60°C，采用本领域技术人员熟知的 旋转粘度计进行测定。如本文所使用，术语“甘油”是软胶囊皮中常用的增塑剂，可提高囊皮的柔韧性。在一个实施方式中，本发明提供了一种软胶囊囊皮组合物，其包含囊皮组合物总 重量1 10%的富马酸和L-赖氨酸组合，在一个优选的实施方式中，富马酸和L-赖氨酸组 合的量为囊皮组合物总重量比的3 7%，在一个更优选的实施方式中，富马酸和L-赖氨酸 组合的量为囊皮组合物总重量比的5% ；在一个实施方式中，本发明提供了一种软胶囊囊皮 组合物，其包含富马酸和L-赖氨酸组合，富马酸和L-赖氨酸的重量比为1 10 1 30， 在一个优选的实施方式中，富马酸和L-赖氨酸的重量比为1 15 1 25，在一个更优 选的实施方式中，富马酸和L-赖氨酸的重量比为1 20。在一个实施方式中，本发明提供一种软胶囊，其包含囊皮和封入囊皮中的内含物， 其中所述囊皮包含富马酸和L-赖氨酸特定量和比例的组合。在一个实施方式中，所述内含 物溶于油例如动物油(诸如猪油、羊油、牛油、鱼肝油等)或植物油(诸如花生油、橄榄油、 大豆油、蓖麻油、葵花籽油等)中，并且包括但不限于任何可溶于上述油中的药物、活性成 分、营养成分、药材提取物等，诸如维生素A、D和E、胡萝卜素、不饱和脂肪酸等。在一个实施方式中，本发明提供了一种制备软胶囊囊皮的方法，其包括使一定量 且特定比例的富马酸和L-赖氨酸抗氧化剂组合与明胶、甘油和水接触，所述富马酸和L-赖 氨酸的总量为所述囊皮组合物总重量的1 10%。在一个实施方式中，本发明提供了一种制备软胶囊的方法，其包括(1) 一定量且 特定比例的富马酸和L-赖氨酸抗氧化剂组合与明胶、甘油和水在适于压制成胶条的条件 下接触，所述富马酸和L-赖氨酸的总量为所述囊皮组合物总重量的1 10% ； (2)将步骤 (1)得到的混合物压制成胶条；和(3)将有效量的内含物与所述胶条进行压丸，获得所述软胶囊。本发明是在我公司科研人员大量的试验研究中完成的，为了更进一步提高我公司 软胶囊产品的质量及稳定性，我公司科研人员进行了广泛的试验摸索，试验摸索过程中出 人意料地发现，本发明的特定量和特定比例的富马酸和L-赖氨酸组合加入至囊皮中，很好 解决了现有技术中软胶囊存在的问题。由具有特定组成的本发明的软胶囊囊皮组方制备而 成的软胶囊稳定性很好，长期放置后软胶囊崩解时间保持稳定，和初始崩解时间比较，基本 未出现崩解时间明显延迟现象。本发明的软胶囊囊皮组合物改善了由其制备的软胶囊囊 皮的质量，进而改善了由该囊皮制备的软胶囊的质量，提高了其稳定性。实施例下面通过实施例进一步说明本发明，以便更好理解本发明的特点。然而，本发明的 范围不局限于这些实施例。除非特别说明，所有试剂均可商购获得。通过下列制备步骤，按照表1的组方，以维生素A和D为例，制备9种不同囊皮的 维生素AD软胶囊。
表1 不同囊皮组合物的组成
成分组方1组方2组方3组方4组方5组方6组方7组方8组方9明胶900g900g900g900g900g900g900g900g900g甘油495g495g495g495g495g495g495g495g495g水850g850g850g850g850g850g850g850g850g富马酸-5. 6g-5. 6g1. Ig11. 7g---L-赖氨酸--112g112g22g105.3g---柠檬酸------5. 6g-5. 6g甘氨酸------112g--酒石酸-------5. 6g-精氨酸-------112g112g 制备步骤按照上述组方，以0. 3g/粒的内含物和0. 2g/粒的囊皮组合物按照下列步骤制备 软胶囊。对于各组方，均分别取明胶，加入适量水使明胶吸水溶胀。另分别取各组方中除明 胶外的其他成分，置于溶胶罐中，并加热至70°C。溶解混勻后，向溶胶罐加入溶胀的明胶、搅 勻、熔融并保持罐内温度70°C左右，再抽真空至胶液无气泡。然后放胶，100目过滤，并将滤 液保温静置2小时以上备用。将维生素A和D分别溶于植物油中，搅拌均勻，备用。分别将 上述各组方熔融的明胶冻胶液通过自动旋转压囊机(RGY6-20型软胶囊机，北京长征天民 高科技有限公司)，浇铸在冷的鼓形圆筒上，制备两道大约5 6in宽的冻胶条。冻胶条横 穿过滚轮，提供合适的条排列，然后将囊心维生素AD药液装入自动旋转压囊机中。囊心药 液温度控制在25°C左右，进行压丸。压出胶丸并通过定型后，用95%乙醇洗涤。甩干，待乙 醇挥发后，进入自动旋转压囊机的干燥器干燥3-5小时。对干燥后的胶丸进行选丸。选出 合格丸后，进行铝塑包装、外包装即得。包含的步骤如下1.配料按处方比例准确称取各种原辅料加入配料罐配料，并进行半成品检验。2.溶胶根据配料量多少，按溶胶处方溶胶，保持罐内温度70°C左右，使胶溶化， 再抽真空至胶液无气泡，放胶，100目过滤，保温静置2小时以上备用。3.半成品检验。4.压丸料液检验合格后即可进行压丸。5.定型、漂洗、干燥压出胶丸通过定型后，用95%乙醇洗。进离心机甩干，待乙醇 挥发后，进入干燥机干燥3-5小时。6.选丸干燥后的胶丸要进行选丸，选出合格丸(外观合格)。8.铝塑包装、外包装。以如下指标，对上述获得的9种维生素AD软胶囊进行考察指标崩解时间评价方法将各组维生素AD软胶囊置于智能崩解仪(ZB-1D/ZB-2，天津市天大天 发科技有限公司)中，考察软胶囊崩解时间的长短。对于每组试验制备的软胶囊产品，我们通过设定的加速条件考察稳定性，即将软 胶囊置于温度40°C，相对湿度65%条件下进行加速老化考察，以软胶囊的崩解时间作为考 察指标，因为软胶囊囊皮的老化程度与其崩解时间是呈现正向相关关系的。评价结果如下
6
从以上结果可以看出，由本发明的囊皮组合物制成的维生素AD软胶囊相比于其 它囊皮组合物制成的维生素AD软胶囊，显著提高了其稳定性。本发明的具有特定组成的囊 皮组合物制成的维生素AD软胶囊经过加速老化考察后，其崩解时间基本未发生延长，解决
权利要求
一种含组合抗氧化剂的软胶囊囊皮组合物，其特征在于所述囊皮组合物包含一定量且特定比例的富马酸和L 赖氨酸抗氧化剂组合，所述组合显著提高了使用所述囊皮组合物制备的软胶囊的稳定性。
2.权利要求1的软胶囊囊皮组合物，其特征在于所述组合物包含富马酸和L-赖氨酸， 所述富马酸和L-赖氨酸的总量为所述囊皮组合物总重量的1 10%。
3.权利要求2的软胶囊囊皮组合物，其特征在于所述富马酸和L-赖氨酸总量为所述囊 皮组合物总重量的3 7%。
4.权利要求3的软胶囊囊皮组合物，其特征在于所述富马酸和L-赖氨酸总量为所述囊 皮组合物总重量的5%。
5.权利要求1-4任一项所述的软胶囊囊皮组合物，其特征在于所述囊皮组合物中包含 的富马酸和L-赖氨酸的重量比为1 10 1 30。
6.权利要求5的软胶囊囊皮组合物，其特征在于所述囊皮组合物中包含的富马酸和 L-赖氨酸的重量比为1 15 1 25。
7.权利要求6的软胶囊囊皮组合物，其特征在于所述囊皮组合物中包含的富马酸和 L-赖氨酸的重量比为1 20。
8.一种软胶囊，其包含囊皮和封入囊皮中的内含物，其中所述囊皮由权利要求1-7任 一项所述的囊皮组合物制成。
9.一种制备软胶囊囊皮的方法，其包括使一定量且特定比例的富马酸和L-赖氨酸抗 氧化剂组合与明胶、甘油和水接触，所述富马酸和L-赖氨酸的总量为所述囊皮组合物总重 量的1 10%。
10.一种制备软胶囊的方法，其包括(1) 一定量且特定比例的富马酸和L-赖氨酸抗氧 化剂组合与明胶、甘油和水在适于压制成胶条的条件下接触，所述富马酸和L-赖氨酸的总 量为所述囊皮组合物总重量的1 10%; (2)将步骤(1)得到的混合物压制成胶条；和(3) 将有效量的内含物与所述胶条进行压丸，获得所述软胶囊。
全文摘要
本发明提供了一种含组合抗氧化剂的软胶囊囊皮组合物，所述组合物中包含一定量且特定比例的抗氧化剂L-赖氨酸和富马酸组合，所述组合显著延缓了由该组合物制备的囊皮老化的进度。本发明还提供了由所述囊皮制备的软胶囊以及制备它们的方法。
文档编号A61K9/48GK101953815SQ200910260000
公开日2011年1月26日 申请日期2009年12月24日 优先权日2009年12月24日
发明者刘长涛, 王建村, 陈伟 申请人:山东达因海洋生物制药股份有限公司
技术领域：
本发明一般地涉及含组合抗氧化剂的软胶囊囊皮组合物、由其制备的囊皮，软胶 囊以及制备它们的方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
目前市场上的软胶囊产品，无论内容物是水性，植物油或乳化液等，在长期放置过 程中均普遍存在崩解，溶出延缓的稳定性问题，软胶囊崩解，溶出延缓会导致药物的释放、 吸收延迟问题，从而影响药物的生物利用度和药效。崩解溶出延缓主要是由于软胶囊囊皮 主要成分明胶的自身性质问题造成的，在长期放置过程中明胶易发生老化，各种因素可导 致明胶发生老化现象，其中氧化是促进明胶发生老化的重要因素之一，明胶氧化导致了软 胶囊崩解，溶解时间延长，甚至软胶囊长时间不能崩解。为了改善明胶易发生氧化老化这一普遍存在的问题，国内外科研人员不遗余力地 做了大量的研究，一般地可在囊皮中加入适量抗氧化剂来延缓囊皮老化，抗氧化剂的加入 可延缓囊皮的老化，从而改善软胶囊长期放置后的崩解问题，但现有技术仍没有获得一个 完美的解决方案，在长期放置后，软胶囊的崩解时间仍然会逐渐延长。目前市场上的软胶囊尤其是维生素AD软胶囊仍不能很好解决上述普遍存在的崩 解溶出延缓的稳定性问题。因此，在本领域中对于在长期放置后仍具有良好的崩解溶出性 能的软胶囊存在需求。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种可制备具有良好稳定性的软胶囊囊皮的囊皮组合 物，其可进一步制备具有良好的崩解溶出性能的软胶囊，尤其是在长期放置后仍具有很好 崩解溶解性能的软胶囊，特别是维生素AD软胶囊。鉴于上述目的，我公司研究人员对软胶囊囊皮中抗氧化剂的使用进行了大量的探 索性实验，对各种抗氧化剂及其组合使用进行了广泛的试验。试验表明，各种抗氧化剂或组 合使用均起到了一定的效果，进一步说，即改善了放置后软胶囊的崩解时间稳定性，但改善 效果仍未达到十分显著。但本公司研究人员意外地发现含有下列抗氧化剂组合的软胶囊囊皮组合物可以 实现上述发明目的，很好地解决上述问题。研究人员发现，当抗氧化剂L-赖氨酸和富马酸以特定量和特定比例组合使用起 到了特别好的效果。具体的说，在抑制明胶老化，改善长期放置后软胶囊的崩解溶出性能方 面起到了比其他抗氧化剂或组合使用明显更好的效果。此外，本发明还提供了如下实施方式1、一种含组合抗氧化剂的软胶囊囊皮组合物，所述囊皮组合物包含一定量且特定 比例的富马酸和L-赖氨酸抗氧化剂组合，所述组合显著提高了使用所述囊皮组合物制备
3的软胶囊的稳定性。2、实施方式1所述的软胶囊囊皮组合物，其包含富马酸和L-赖氨酸，所述富马酸 和L-赖氨酸的总量为所述囊皮组合物总重量的1 10%。3、实施方式2所述的软胶囊囊皮组合物，所述富马酸和L-赖氨酸总量为所述囊皮 组合物总重量的3 7%。4、实施方式3所述的软胶囊囊皮组合物，所述富马酸和L-赖氨酸总量为所述囊皮 组合物总重量的5%。5、前述实施方式任一项所述的软胶囊囊皮组合物，所述富马酸和L-赖氨酸的重 量比为1 10 1 30。6、实施方式5所述的软胶囊囊皮组合物，所述富马酸和L-赖氨酸的重量比为 1 15 1 25。7、实施方式6所述的软胶囊囊皮组合物，所述富马酸和L-赖氨酸的重量比为 1 20。8、一种软胶囊，其包含囊皮和封入囊皮中的内含物，其中所述囊皮由实施方式1-7 任一项所述的囊皮组合物制成。9、一种制备软胶囊囊皮的方法，其包括使一定量且特定比例的富马酸和L-赖氨 酸抗氧化剂组合与明胶、甘油和水接触，所述富马酸和L-赖氨酸的总量为所述囊皮组合物 总重量的1 10%。10、一种制备软胶囊的方法，其包括(1) 一定量且特定比例的富马酸和L-赖氨酸 抗氧化剂组合与明胶、甘油和水在适于压制成胶条的条件下接触，所述富马酸和L-赖氨酸 的总量为所述囊皮组合物总重量的1 10%; (2)将步骤(1)得到的混合物压制成胶条；和 (3)将有效量的内含物与所述胶条进行压丸，获得所述软胶囊。
具体实施例方式除非本文中另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人 员通常所理解的含义。尽管与本文所描述的方法和材料相似或等价的那些方法和材料也可 用于本发明的实践中，但是优选的方法和材料还是在本文中加以描述。此外，如本文所使 用，术语“一”、“一个”或“一种”包括多个或多种，除非上下文明确另外指出。数值范围包括 定义该范围的数字。本发明的小标题仅仅为了阐述的目的，而不意图限制本发明的范围。如本文所使用，除非上下文明确指出，所有百分比都按重量计算。如本文所使用，术语“软胶囊”是指将一定量药物、活性成分、营养物、药材提取物 等连同适宜的辅料密封于球形、椭圆形或其他形状的软质囊材中制成的剂型。本发明的 软胶囊可用于密封任何可溶于油例如动物油(诸如猪油、羊油、牛油、鱼肝油等)或植物油 (诸如花生油、橄榄油、大豆油、蓖麻油、葵花籽油等)中的内含物，其包括但不限于药物、活 性成分、营养成分、药材提取物等，诸如维生素A、D和E、胡萝卜素、不饱和脂肪酸等。如本文所使用，术语“富马酸和L-赖氨酸”作为抗氧化剂被用于本发明的软胶囊 囊皮中，该抗氧化剂特定量和特定比例的组合使用显著提高使用本发明囊皮制备的软胶囊 的稳定性。在一种实施方式中，富马酸和L-赖氨酸的总量占软胶囊囊皮组方总重量的3 7%。在一个优选的实施方式中，富马酸和L-赖氨酸的总量占软胶囊囊皮组方总重量的5%。在一种实施方式中，富马酸和L-赖氨酸的重量比为1 15 1 25。在一个优选的 实施方式中，富马酸和L-赖氨酸的重量比为1 20。如本文所使用，术语“明胶”是指动物的皮、骨、腱与韧带中含有的胶原经部分水解 后得到的一种制品。在一种实施方式中，明胶具有大约24-28mPa 的运动粘度，如在以下 条件下所测定明胶水溶液浓度为66. 7g/L，水浴温度为60°C，采用本领域技术人员熟知的 旋转粘度计进行测定。如本文所使用，术语“甘油”是软胶囊皮中常用的增塑剂，可提高囊皮的柔韧性。在一个实施方式中，本发明提供了一种软胶囊囊皮组合物，其包含囊皮组合物总 重量1 10%的富马酸和L-赖氨酸组合，在一个优选的实施方式中，富马酸和L-赖氨酸组 合的量为囊皮组合物总重量比的3 7%，在一个更优选的实施方式中，富马酸和L-赖氨酸 组合的量为囊皮组合物总重量比的5% ；在一个实施方式中，本发明提供了一种软胶囊囊皮 组合物，其包含富马酸和L-赖氨酸组合，富马酸和L-赖氨酸的重量比为1 10 1 30， 在一个优选的实施方式中，富马酸和L-赖氨酸的重量比为1 15 1 25，在一个更优 选的实施方式中，富马酸和L-赖氨酸的重量比为1 20。在一个实施方式中，本发明提供一种软胶囊，其包含囊皮和封入囊皮中的内含物， 其中所述囊皮包含富马酸和L-赖氨酸特定量和比例的组合。在一个实施方式中，所述内含 物溶于油例如动物油(诸如猪油、羊油、牛油、鱼肝油等)或植物油(诸如花生油、橄榄油、 大豆油、蓖麻油、葵花籽油等)中，并且包括但不限于任何可溶于上述油中的药物、活性成 分、营养成分、药材提取物等，诸如维生素A、D和E、胡萝卜素、不饱和脂肪酸等。在一个实施方式中，本发明提供了一种制备软胶囊囊皮的方法，其包括使一定量 且特定比例的富马酸和L-赖氨酸抗氧化剂组合与明胶、甘油和水接触，所述富马酸和L-赖 氨酸的总量为所述囊皮组合物总重量的1 10%。在一个实施方式中，本发明提供了一种制备软胶囊的方法，其包括(1) 一定量且 特定比例的富马酸和L-赖氨酸抗氧化剂组合与明胶、甘油和水在适于压制成胶条的条件 下接触，所述富马酸和L-赖氨酸的总量为所述囊皮组合物总重量的1 10% ； (2)将步骤 (1)得到的混合物压制成胶条；和(3)将有效量的内含物与所述胶条进行压丸，获得所述软胶囊。本发明是在我公司科研人员大量的试验研究中完成的，为了更进一步提高我公司 软胶囊产品的质量及稳定性，我公司科研人员进行了广泛的试验摸索，试验摸索过程中出 人意料地发现，本发明的特定量和特定比例的富马酸和L-赖氨酸组合加入至囊皮中，很好 解决了现有技术中软胶囊存在的问题。由具有特定组成的本发明的软胶囊囊皮组方制备而 成的软胶囊稳定性很好，长期放置后软胶囊崩解时间保持稳定，和初始崩解时间比较，基本 未出现崩解时间明显延迟现象。本发明的软胶囊囊皮组合物改善了由其制备的软胶囊囊 皮的质量，进而改善了由该囊皮制备的软胶囊的质量，提高了其稳定性。实施例下面通过实施例进一步说明本发明，以便更好理解本发明的特点。然而，本发明的 范围不局限于这些实施例。除非特别说明，所有试剂均可商购获得。通过下列制备步骤，按照表1的组方，以维生素A和D为例，制备9种不同囊皮的 维生素AD软胶囊。
表1 不同囊皮组合物的组成
成分组方1组方2组方3组方4组方5组方6组方7组方8组方9明胶900g900g900g900g900g900g900g900g900g甘油495g495g495g495g495g495g495g495g495g水850g850g850g850g850g850g850g850g850g富马酸-5. 6g-5. 6g1. Ig11. 7g---L-赖氨酸--112g112g22g105.3g---柠檬酸------5. 6g-5. 6g甘氨酸------112g--酒石酸-------5. 6g-精氨酸-------112g112g 制备步骤按照上述组方，以0. 3g/粒的内含物和0. 2g/粒的囊皮组合物按照下列步骤制备 软胶囊。对于各组方，均分别取明胶，加入适量水使明胶吸水溶胀。另分别取各组方中除明 胶外的其他成分，置于溶胶罐中，并加热至70°C。溶解混勻后，向溶胶罐加入溶胀的明胶、搅 勻、熔融并保持罐内温度70°C左右，再抽真空至胶液无气泡。然后放胶，100目过滤，并将滤 液保温静置2小时以上备用。将维生素A和D分别溶于植物油中，搅拌均勻，备用。分别将 上述各组方熔融的明胶冻胶液通过自动旋转压囊机(RGY6-20型软胶囊机，北京长征天民 高科技有限公司)，浇铸在冷的鼓形圆筒上，制备两道大约5 6in宽的冻胶条。冻胶条横 穿过滚轮，提供合适的条排列，然后将囊心维生素AD药液装入自动旋转压囊机中。囊心药 液温度控制在25°C左右，进行压丸。压出胶丸并通过定型后，用95%乙醇洗涤。甩干，待乙 醇挥发后，进入自动旋转压囊机的干燥器干燥3-5小时。对干燥后的胶丸进行选丸。选出 合格丸后，进行铝塑包装、外包装即得。包含的步骤如下1.配料按处方比例准确称取各种原辅料加入配料罐配料，并进行半成品检验。2.溶胶根据配料量多少，按溶胶处方溶胶，保持罐内温度70°C左右，使胶溶化， 再抽真空至胶液无气泡，放胶，100目过滤，保温静置2小时以上备用。3.半成品检验。4.压丸料液检验合格后即可进行压丸。5.定型、漂洗、干燥压出胶丸通过定型后，用95%乙醇洗。进离心机甩干，待乙醇 挥发后，进入干燥机干燥3-5小时。6.选丸干燥后的胶丸要进行选丸，选出合格丸(外观合格)。8.铝塑包装、外包装。以如下指标，对上述获得的9种维生素AD软胶囊进行考察指标崩解时间评价方法将各组维生素AD软胶囊置于智能崩解仪(ZB-1D/ZB-2，天津市天大天 发科技有限公司)中，考察软胶囊崩解时间的长短。对于每组试验制备的软胶囊产品，我们通过设定的加速条件考察稳定性，即将软 胶囊置于温度40°C，相对湿度65%条件下进行加速老化考察，以软胶囊的崩解时间作为考 察指标，因为软胶囊囊皮的老化程度与其崩解时间是呈现正向相关关系的。评价结果如下
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从以上结果可以看出，由本发明的囊皮组合物制成的维生素AD软胶囊相比于其 它囊皮组合物制成的维生素AD软胶囊，显著提高了其稳定性。本发明的具有特定组成的囊 皮组合物制成的维生素AD软胶囊经过加速老化考察后，其崩解时间基本未发生延长，解决
权利要求
一种含组合抗氧化剂的软胶囊囊皮组合物，其特征在于所述囊皮组合物包含一定量且特定比例的富马酸和L 赖氨酸抗氧化剂组合，所述组合显著提高了使用所述囊皮组合物制备的软胶囊的稳定性。
2.权利要求1的软胶囊囊皮组合物，其特征在于所述组合物包含富马酸和L-赖氨酸， 所述富马酸和L-赖氨酸的总量为所述囊皮组合物总重量的1 10%。
3.权利要求2的软胶囊囊皮组合物，其特征在于所述富马酸和L-赖氨酸总量为所述囊 皮组合物总重量的3 7%。
4.权利要求3的软胶囊囊皮组合物，其特征在于所述富马酸和L-赖氨酸总量为所述囊 皮组合物总重量的5%。
5.权利要求1-4任一项所述的软胶囊囊皮组合物，其特征在于所述囊皮组合物中包含 的富马酸和L-赖氨酸的重量比为1 10 1 30。
6.权利要求5的软胶囊囊皮组合物，其特征在于所述囊皮组合物中包含的富马酸和 L-赖氨酸的重量比为1 15 1 25。
7.权利要求6的软胶囊囊皮组合物，其特征在于所述囊皮组合物中包含的富马酸和 L-赖氨酸的重量比为1 20。
8.一种软胶囊，其包含囊皮和封入囊皮中的内含物，其中所述囊皮由权利要求1-7任 一项所述的囊皮组合物制成。
9.一种制备软胶囊囊皮的方法，其包括使一定量且特定比例的富马酸和L-赖氨酸抗 氧化剂组合与明胶、甘油和水接触，所述富马酸和L-赖氨酸的总量为所述囊皮组合物总重 量的1 10%。
10.一种制备软胶囊的方法，其包括(1) 一定量且特定比例的富马酸和L-赖氨酸抗氧 化剂组合与明胶、甘油和水在适于压制成胶条的条件下接触，所述富马酸和L-赖氨酸的总 量为所述囊皮组合物总重量的1 10%; (2)将步骤(1)得到的混合物压制成胶条；和(3) 将有效量的内含物与所述胶条进行压丸，获得所述软胶囊。
全文摘要
本发明提供了一种含组合抗氧化剂的软胶囊囊皮组合物，所述组合物中包含一定量且特定比例的抗氧化剂L-赖氨酸和富马酸组合，所述组合显著延缓了由该组合物制备的囊皮老化的进度。本发明还提供了由所述囊皮制备的软胶囊以及制备它们的方法。
文档编号A61K9/48GK101953815SQ200910260000
公开日2011年1月26日 申请日期2009年12月24日 优先权日2009年12月24日
发明者刘长涛, 王建村, 陈伟 申请人:山东达因海洋生物制药股份有限公司
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