一种药物可控释放的光热骨肿瘤支架及其制备方法和应用

本发明涉及一种药物可控释放的光热骨肿瘤支架及其制备方法和应用，属于光热支架制备。

背景技术：

1、骨癌是恶性骨肿瘤的总称，它是发生于骨骼或其附属组织的肿瘤，包括骨肉瘤、软骨肉瘤、纤维肉瘤等，有良性和恶性之分。患者通常会伴随骨溶解、骨缺损、骨疼痛等多种并发症，造成人体运动机能显著下降，给患者带来巨大痛苦。光热疗法是利用光热材料，在近红外光等外部光源照射下，将光能转化为热能，使肿瘤部位温度迅速升高，从而杀死肿瘤细胞。光热治疗作为一种新兴的非侵入式疗法，具有不良反应小、特异性高、可重复治疗等优点，能够实现靶向治疗，同时降低药物或者射线对正常组织的损伤，对人体毒副作用较小，与肿瘤传统治疗方式相比具有显著的优越性，因此光热支架成为骨肿瘤治疗新思路。

2、目前光热支架材料包括高分子材料、金属材料和陶瓷材料，但是光热支架要满足的功能对材料的特性提出要求，如生物相容性、力学性能、骨诱导性能等。高分子材料由于其机械强度低，导致支架本身的力学性能不足以与人体自体骨力学性能匹配。金属材料降解产物可通过代谢排出，对人体造成伤害较小。但金属在体内易腐蚀，不能诱导骨形成。同时其模量与人体骨不匹配，会造成应力遮挡。生物陶瓷骨修复材料植入体内后，其表面可以形成与骨组织成分相似的类羟基磷灰石层，并与骨组织以化学键结合，从而诱导异位成骨。其中，羟基磷灰石(ha)、磷酸三钙(tcp)等陶瓷材料通常用于人体非承重骨。此外，目前适用于骨肿瘤治疗的光热支架载药方式较为简单，通常采用包埋或表面修饰的方式，药物装载量有限；同时，药物附着于支架孔隙表面，植入体内后组织直接接触，并且容易发生爆释，化疗作用周期短，药物的缓释可控性无法满足长期的临床治疗需求。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的第一个目的在于提供一种高孔隙率、高强度，具有独立双孔道结构，集成成骨、化疗药物可控释放、光热效应杀死骨肿瘤细胞多种功能的光热骨肿瘤支架。

2、本发明的第二个目的在于提供一种能可控获得精细结构的光热骨肿瘤支架的制备方法。

3、本发明的第三个目的在于提供一种药物可控释放的光热骨肿瘤支架的应用。

4、本发明提供一种药物可控释放的光热骨肿瘤支架，所述光热骨肿瘤支架具有两套弯曲的独立连通孔道，其中，外孔道开放连通，内孔道封闭连通；所述光热骨肿瘤支架的材料为ca2mgsi2o7/zta复合陶瓷材料。

5、本发明所提供的光热骨肿瘤支架具有双孔道结构可满足光热骨肿瘤支架功能实现需要，即开放连通的外孔道用以细胞粘附，为骨和血管生长提供通道；封闭连通的内孔道用以加载光热材料和化疗药物，此外本发明所提供的光热骨肿瘤支架为ca2mgsi2o7/zta复合陶瓷材料，其中zro2增韧al2o3复合陶瓷(zta)具有优异的耐磨性、抗压性和生物非反应性。ca2mgsi2o7生物陶瓷材料可作为生物活性助剂增强zta的生物活性，促进诱导成骨。同时，ca2mgsi2o7的熔点较低为1450℃，低于zta的烧结温度范围(1450-1600℃)，因此可作为烧结助剂改善zta的烧结性能，降低烧结温度，增加烧结致密度，ca2mgsi2o7/zta复合陶瓷材料使光热骨肿瘤支架满足良好力学性能和生物相容性的同时，具有良好的生物活性促进成骨。

6、优选的方案，所述光热骨肿瘤支架的孔隙率为40％～90％，优选为50％～80％。

7、对于光热骨肿瘤支架来说，孔隙率越大，支架渗透率越高，有利于细胞黏附，促进成骨，为组织填充和营养物质流动提供充足的空间，由于本发明采用的光热骨肿瘤支架以zta陶瓷为基体，又掺入了ca2mgsi2o7提高烧结致密度，因此可以制备孔隙率高达90％的光热骨肿瘤支架。

8、本发明所提供的光热支架具有高孔隙率，高孔隙率为骨生长和药物及光热材料加载提供足够空间。

9、优选的方案，所述光热骨肿瘤支架的孔径为0.1～1.00mm，独立连通孔道的的壁厚为10～60mm。

10、发明人发现，将光热骨肿瘤支架的孔径与壁厚控制在上述范围内，最终光热骨肿瘤支架的效果最优。

11、优选的方案，所述光热骨肿瘤支架的结构为由g型极小曲面的基本函数方程形成的平面将空间划分为两套弯曲的独立连通孔道，再将该平面经过增厚处理获得，所述基本函数方程为f(x,y,z)＝cos(x)*sin(y)+cos(y)*sin(z)+cos(z)*sin(x)+k，其中k为-1.35～1.35，增厚处理的厚度为10～60mm，优选为10～45mm，进一步优选为10～30mm。

12、本发明所提供的光热骨肿瘤支架的结构可以通过改变曲面方程k值控制两套孔径大小，对曲面进行增厚处理得到实体，并通过协同增厚处理的厚度以控制最终光热支架的孔径大小以及孔隙率，发明人发现，当k为-1.35～1.35，增厚的厚度为10～60mm时，此时，孔径范围为0.1～1.00mm，孔隙率为40％～90％，而增厚的厚度即形成独立连通孔道的壁厚。

13、在本发明中，k值与增厚处理的厚度需要有效控制，若是k和增厚处理的厚度(壁厚)设置不合理可能会导致孔隙率过大或过小，孔隙率过大会使支架力学性能降低；孔隙率过小不能为骨和血管提供足够的生长空间，同时药物和光热材料也难以灌注到支架中。

14、优选的方案，所述光热骨肿瘤支架中，ca2mgsi2o7的质量分数为1.25～10％。

15、发明人发现，将ca2mgsi2o7的质量分数控制在上述范围内，最终效果最优，若加入量过大，会影响到浆料的稳定性，同时在烧结时，由于ca2mgsi2o7高温液相数量增加，液相烧结充分，从而使al2o3晶粒异常长大，造成许多微孔，导致支架力学性能降低。

16、本发明还提供一种药物可控释放的光热骨肿瘤支架的制备方法，按设计比例配取陶瓷粉体、造孔剂粉体、光敏原料，混料获得陶瓷浆料，将陶瓷浆料加入光固化打印设备中，依据光热骨肿瘤支架模型进行光固化打印获得陶瓷素坯，陶瓷素坯经二次固化获得陶瓷生坯，陶瓷生坯经脱脂、烧结即得光热骨肿瘤支架；所述陶瓷粉体由zro2粉、al2o3粉、ca2mgsi2o7粉组成。。

17、优选的方案，所述zro2粉、al2o3粉、ca2mgsi2o7粉的粒径均为亚微米级。

18、发明人发现，当zro2粉、al2o3粉、ca2mgsi2o7粉均采用亚微米级的粒径时，最终所得复合材料的性能最优，而若粒径过小，会发生团聚现象，不利于在陶瓷浆料里分散。

19、优选的方案，所述陶瓷粉体中，ca2mgsi2o7的质量分数为1.25％～10％，优选为1.25～5％，zro2粉与al2o3粉的质量比为1:3～6。

20、优选的方案，所述造孔剂粉体中的造孔剂选自聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)。

21、优选的方案，所述造孔剂粉体的粒径为0.1-5μm，造孔剂粉体的加入量为陶瓷粉体与造孔剂粉体的质量总和的5-30％。

22、由于本发明所提供为光热骨肿瘤支架，因此加入pmma作为造孔剂在高温中挥发后会使支架表面形成许多微孔，为化疗药物从微孔渗透出来提供通道。

23、优选的方案，所述光敏原料，按质量百分比计算：solsperse 410002～6％，sago-88100.1～2％，rad 2550 0.1～2％，tego foamex n0.1～2％，聚乙二醇(peg 200)1～10％，2，4，6二苯基氧化膦(tpo)0.1～2％，三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(tmpta)20～40％，己二醇二丙烯酸酯(hdda)10～50％，丙烯酸-2-羟基乙酯(hea)10～30％。

24、本发明中的光敏原料，采用hdda+tmpta+hea共同作为光敏树脂，发明人发现，本发明的陶瓷颗粒，在hdda+tmpta+hea组成的混合树脂中分散性最好，粉体间的静电吸引作用最小，减少颗粒发生团聚的情况，从而在较小的初始屈服应力条件下即可发生流动，这将有助于滚刀对浆料的铺展以及提高素坯打印质量。此外，本发明中，以solsperse 41000作为分散剂，发明人发现，solsperse41000可将亚微米al2o3、zro2粉体表面亲水性改为疏水性避免al2o3、zro2粉体表面因存在大量亲水的羟基而发生团聚，同时改善hdda+tmpta+hea树脂对al2o3、zro2粉体的润湿性，并利用产生空间位阻效应获得稳定的陶瓷浆料，加入sago-8810作为防沉剂赋予浆料良好的触变特性。使撤去剪切作用后，浆料间恢复弱交联作用，粘度以适当的滞后性回升，使之具有良好的流平性和抗流挂性，最终浆料恢复到原来的触变状态，上述成份的协同下，可获得分散性好，流动性好、且具有高固含量的陶瓷浆料，同时在本发明光敏树树的组合下，采用2，4，6二苯基氧化膦(tpo)为光引发剂，在低能量密度的紫外光照射，即制备出高精度和高性能的光固化坯体。

25、此外为提高打印坯体的质量，本发明还加入了rad2550为离型剂，可使模具和平台表面形成一层隔离膜，方便打印模型与平台脱离，以tego foamex n为消泡剂，能够在泡沫表面迅速铺展而且能够快速渗透，使泡沫迅速破裂排出浆料中的气体，消除气泡，以聚乙二醇(peg 200)作为增塑剂，当增塑剂与树脂混合在一起时，增塑剂的小分子便会插人到聚合物分子链之间，削弱了聚合物分子链间的引力，增大了它们之间的距离，结果增加了聚合物分子链的移动可能，降低了聚合物分子链间的缠结，增加塑性，可增强支架的力学性能。

26、优选的方案，所述混料在真空条件下进行，混料过程为：先于800～1500rpm混料30s～2min，然后于1600～2200rpm混料3～5min，最后于800～1000rpm混料30s～2min。发明人发现，在上述条件下进行搅拌，最终所得浆料的分散性最优。

27、本发明中采用真空高速搅拌工艺制备高固相含量(40～55vol％)、低粘度的陶瓷浆料(<2pa·s)。

28、优选的方案，所述陶瓷浆料中，固相含量为40～55vol％。在本发明中，陶瓷浆料的固相含量是指陶瓷粉末与造孔剂粉末在陶瓷浆料中占的总体积百分比。

29、优选的方案，所述光热骨肿瘤支架模型的获取过程为：先通过g型极小曲面的基本函数方程形成平面模型，再将平面经过增厚处理，即得光热骨肿瘤支架模型，所述基本函数方程为f(x,y,z)＝cos(x)*sin(y)+cos(y)*sin(z)+cos(z)*sin(x)+k，其中k为-1.35～1.35，增厚处理的厚度为10～60mm，优选为10～45mm，进一步优选为10～30mm。

30、通过上述基本函数方程所形成的平面在将空间划分为两套弯曲的独立连通孔道，外孔道开放连通，内孔道封闭连通。

31、优选的方案，所述光固化打印的参数为：曝光功率密度为10～15mw/cm2，曝光时间为0.5～2s，切片厚度为10～50μm，温度为30～80℃，优选为50～70℃。

32、在本发明中，将工艺参数精准的控制在上述范围内，可以确保可控的获得模型中设计孔隙一致的、高精度的生坯，可以看到，本发明的工艺窗口较小，这是由于发明人发现，陶瓷浆料中粉末颗粒对紫外光的散射会严重降低孔径的成形精度，导致加工孔隙结构显著偏离模型设计，当曝光能量过高时，孔径尺寸比设计值降低，甚至导致堵孔；曝光能量过低时，导致层间结合强度低，甚至叠层制造失败。本发明，利用单层固化厚度实验，建立光固化成形参数(面曝光能量密度)与固化厚度的关系，确定高于分层厚度1～2倍厚度的成形参数，初步确定工艺窗口；在此基础上，利用精度模型测试实验，建立面曝光能量密度、曝光时间、分层厚度与额外散射宽的关系，选择能够加工出精度模型的最小能量密度参数，作为最佳工艺参数，即成形出精度模型的制造误差小、精度最高。

33、此外，本发明在光固化过程中在30～80℃，优选为50～70℃的温度场下进行，发明人发现，在固化过程中引入温度场不仅可以提高陶瓷浆料的固含量，而且可以提高陶瓷浆料的固化速率从而增加固化厚度，在提高固含量的同时可以不改变曝光功率和曝光时间即可打印出高精度高性能的陶瓷样品。

34、优选的方案，所述二次固化时的曝光功率密度为10～15mw/cm2，二次固化的时间为30s～60s,

35、发明发现，通过二次固化，可以增强模型的力学性能。

36、优选的方案，所述脱脂在真空环境下进行，脱脂的温度为400～600℃，脱脂的时间为2500～3000min。

37、优选的方案，所述烧结的过程为，先以0.5～1℃/min的升温速率升温至400～500℃，保温2～6h，然后再以5～10℃/min的升温速度升温至1450～1600℃，保温1～3h,随炉冷至室温。

38、本发明的烧结过程，先采用非常慢的升温速度，在400～500℃保温后再提高升温速度，然后于1450～1600℃进行烧结，通入前期缓慢的升温可以使避免烧结时出现开裂的问题，提高成品率，同时本发明在较低的温度下烧结致密，这是由于本发明中在陶瓷粉体中掺入了ca2mgsi2o7，其熔点为1450℃，接近于zta烧结温度范围(1450-1600℃)，可作为烧结助剂降低zta的烧结温度，提高陶瓷的致密度，从而提升陶瓷材料的力学性能。

39、本发明还提供一种药物可控释放的光热骨肿瘤支架的应用，将所述光热骨肿瘤支架应用于制备骨肿瘤药物。

40、优选的方案，所述骨肿瘤药物的制备过程为：将mxene溶解于二氯甲烷(ch2cl2)中获得mxene/ch2cl2溶液，将聚己内酯(pcl)、阿霉素(dox)溶解于二氯甲烷(ch2cl2)中获得pcl/dox/ch2cl2溶液，再将mxene/ch2cl2溶液和pcl/dox/ch2cl2溶液依次灌装于光热骨肿瘤支架即得，所述mxene/ch2cl2溶液中，dox的浓度为0.5mg/ml～10mg/ml，mxene的浓度为0.1mg/ml～2.5mg/ml，pcl的浓度为10mg/ml～24mg/ml，dox与pcl质量比为1：10～30。

41、原理与优势

42、①光热支架的结构设计

43、本发明通过对g型极小曲面结构参数调控设计出具有高孔隙率、高渗透率和良好力学性能的双孔道仿生支架。模型的双孔道结构可满足光热支架功能实现需要，开放连通的外孔道用以细胞粘附，为骨和血管生长提供通道；封闭连通的内孔道用以加载光热材料和化疗药物。高孔隙率为骨生长和药物及光热材料加载提供足够空间，高渗透率保证药物在封闭内孔道可得到有效释放。

44、②光热材料及药物加载方式

45、本支架通过设计一套封闭孔道单独用来加载光热材料和化疗药物，这可有效避免其与人体直接接触，从而避免造成异物反应和药物爆释。同时加载于封闭内孔道里的化疗药物只有在包裹它的聚己内酯(pcl)降解后，才可通过内壁缓慢释放。聚己内酯(pcl)具有良好的生物降解性、生物相容性和无毒性，被广泛应用于医用生物降解材料及药物控制释放体系，可运用于组织工程作为药物缓释系统。当近红外光照射支架时，光热材料发热使pcl降解，由于向陶瓷浆料中加入pmma微球，人为添加仿生支架的孔隙率，使内壁具有渗透性，药物从封闭内孔道内壁缓慢释放出来，延长了作用周期，可有效清除体内残余癌细胞，预防后期癌症复发。

46、③支架材料的选取

47、向zta中加入ca2mgsi2o7生物陶瓷材料具有创新性。目前生物陶瓷材料作为主流的骨修复材料，但是常见的ha和tcp只能适用于人体的非承重骨，力学强度不高，这大大限制了支架的应用范围。本支架所采用的zro2增韧al2o3复合陶瓷(zta)是骨科承重部位植入物极具潜力的生物陶瓷材料。该zta 生物陶瓷表现出极佳的力学性能和生物活性，其相对密度、维氏硬度和断裂韧性分别高达99.09％、16.66gpa和6.88mpa·m1/2。并且骨髓间充质干细胞在该zta陶瓷表面展现出很强的粘附和增生能力，能够很好用于各种骨修复场景。ca2mgsi2o7生物陶瓷材料不仅具有良好的骨诱导性能，其次ca2mgsi2o7熔点为1450℃，接近于zta烧结温度范围(1450-1600℃)，可作为烧结助剂降低zta的烧结温度。

48、④光热材料的选取

49、本支架在应用过程中，装载mxene光热材料，mxene光热材料具有良好的光热性能、生物相容性和骨诱导性能。超薄mxene纳米片作为一类新型的过渡金属碳化物/氮化物/碳氮化物，丰富了2d材料体系，其具有大比表面积和可调节的理化性能。该体系中，2dti3c2txmxenes被证实在近红外(nir)生物窗口中具有优异的生物相容性和理想的光热转换效率。特别是在水和氧的共同作用下，ti3c2会降解释放出ti基物相，这有望促进新骨骼的生长。区别于碳纳米材料、过渡金属硫化物和氧化物，mxene纳米片具有优异的生物相容性，同时兼具良好的降解性能，并且降解产物能够加速骨组织修复。

技术特征：

1.一种药物可控释放的光热骨肿瘤支架，其特征在于：所述光热骨肿瘤支架具有两套弯曲的独立连通孔道，其中，外孔道开放连通，内孔道封闭连通；所述光热骨肿瘤支架的材料为ca2mgsi2o7/zta复合陶瓷材料。

2.根据权利要求1所述的一种药物可控释放的光热骨肿瘤支架，其特征在于：所述光热骨肿瘤支架的孔隙率为40％～90％，所述光热骨肿瘤支架的孔径为0.1～1.00mm，独立连通孔道的壁厚为10～60mm。

3.根据权利要求1或2所述的一种药物可控释放的光热骨肿瘤支架，其特征在于：所述光热骨肿瘤支架的结构为由g型极小曲面的基本函数方程形成的平面将空间划分为两套弯曲的独立连通孔道，再将该平面经过增厚处理获得，所述基本函数方程为f(x,y,z)＝cos(x)*sin(y)+cos(y)*sin(z)+cos(z)*sin(x)+k，其中k为-1.35～1.35，增厚处理的厚度为10～60mm；

4.根据权利要求1-3任意一项所述的一种药物可控释放的光热骨肿瘤支架的制备方法，其特征在于：按设计比例配取陶瓷粉体、造孔剂粉体、光敏原料，混料获得陶瓷浆料，将陶瓷浆料加入光固化打印设备中，依据光热骨肿瘤支架模型进行光固化打印获得陶瓷素坯，陶瓷素坯经二次固化获得陶瓷生坯，陶瓷生坯经脱脂、烧结即得光热骨肿瘤支架；所述陶瓷粉体由zro2粉、al2o3粉、ca2mgsi2o7粉组成。

5.根据权利要求4所述的一种药物可控释放的光热骨肿瘤支架的制备方法，其特征在于：所述zro2粉、al2o3粉、ca2mgsi2o7粉的粒径为亚微米级，所述陶瓷粉体中，ca2mgsi2o7的质量分数为1.25％～10％，zro2粉与al2o3粉的质量比为1:3～6；

6.根据权利要求4所述的一种药物可控释放的光热骨肿瘤支架的制备方法，其特征在于：所述光敏原料，按质量百分比计：solsperse 41000 2～6％，sago-88100.1～2％，rad2550 0.1～2％，tego foamex n 0.1～2％；peg 200 1～10％，tpo0.1～2％；tmpta 20～40％，hdda 10～50％，hea10～30％。

7.根据权利要求4所述的一种光热骨肿瘤支架的制备方法，其特征在于：

8.根据权利要求4所述的一种药物可控释放的光热骨肿瘤支架的制备方法，其特征在于：所述光热骨肿瘤支架模型的获取过程为：先通过g型极小曲面的基本函数方程形成平面模型，再将平面经过增厚处理，即得光热骨肿瘤支架模型，所述基本函数方程为f(x,y,z)＝cos(x)*sin(y)+cos(y)*sin(z)+cos(z)*sin(x)+k，其中k为-1.35～1.35，增厚处理的厚度为10～60mm，

9.根据权利要求4所述的一种药物可控释放的光热骨肿瘤支架的制备方法，其特征在于：所述脱脂在真空环境下进行，脱脂的温度为400-600℃，脱脂的时间为2500-3000min；

10.根据权利要求1-3任意一项所述的一种药物可控释放的光热骨肿瘤支架的应用，其特征在于：将所述光热骨肿瘤支架应用于制备骨肿瘤药物。

技术总结
本发明公开了一种药物可控释放的光热骨肿瘤支架及其制备方法和应用，所述光热骨肿瘤支架具有两套弯曲的独立连通孔道，其中，外孔道开放连通；内孔道封闭连通，所述光热骨肿瘤支架的材料为Ca<subgt;2</subgt;MgSi<subgt;2</subgt;O<subgt;7</subgt;/ZTA复合陶瓷材料。所制备过程为：将陶瓷浆料加入光固化打印设备中，依据光热骨肿瘤支架模型进行光固化打印获得陶瓷素坯，陶瓷素坯经二次固化获得陶瓷生坯，陶瓷生坯经烧结即得光热骨肿瘤支架，本发明所提供的骨支架，具有高孔隙率、高强度，具有独立双孔道结构，集成成骨、化疗药物可控释放、光热效应杀死骨肿瘤细胞多种功能。

技术研发人员：程立金,何成龙,胡宁,闫娓娓,亓新新,赵丽滨,朱皓,肖骏
受保护的技术使用者：河北工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23