一种钛催化的芸香宁碱类生物活性物的合成方法

本发明涉及有机化合物制备以及催化合成领域，具体涉及一种钛催化的高区域选择性制备芸香宁碱类生物活性物的方法。

背景技术：

1、2-芳基-4-取代喹啉以及2-烃基-4-(1h)喹诺酮是两大类非常重要的含氮杂环化合物，在天然产物化学和药物化学中有着非常广泛的应用。如下列结构式所示，化合物1-3为2-芳基-4-取代喹啉，其中化合物1为芸香宁碱(graveolinine)为从芸香科植物臭草(ruta graveolens)中提取分离出来的生物碱，具有多种生理活性，如解痉、抗肿瘤等[an,z.y.；yan,y.y.；peng,d.；ou,t.m.；tan,j.h.；huang,s.l.；an,l.k.；gu,l.q.；huang,z.s.e.eur.j.med.chem.2010,45,3895]。化合物2为漆黄素(fisetin)的氮杂类似物，具有显著的神经保护活性[chiruta,c.；schubert,d.；dargusch,r.；maher,p.j.med.chem.2012,55,378]。化合物3为dna的嵌入剂[chaires,j.b.；ren,j.；henary,m.；zegrocka,o.；bishop,g.r.；strekowski,l.j.am.chem.soc.2003,125,7272]。

2、

3、化合物4-6为2-烃基-4-(1h)喹诺酮，其中化合物4(peseudanes)为一组重要的从海洋生物获得的天然产物，具有广泛的生物活性[paulsen,s.s.；isbrandt,t.；kirkegaard,m.；buijs,y.；strube,m.l.；sonnenschein,e.c.；larsen,t.o.；gram,l.sci.rep.2020,10,21630]。化合物6也是由海洋生物获得的天然产物，具有重要的生物活性[naveen,b.；ommi,n.b.；mudiraj,a.；mallikarjuna,t.；babu,p.p.；nagarajan,r.chemistryselect 2017,2,3256]。

4、基于这两类化合物的重要的生物活性和广泛应用，已有不少文献报道了此类化合物的合成方法，其中比较典型和通用的方法如下式的2-芳基-4-取代喹啉和2-烃基-4-(1h)喹诺酮的合成路线所示两种：

5、

6、上述两种方法在制备2-烃基-4-(1h)喹诺酮时路线较简短，但在制备2-芳基4-胺基喹啉时步骤较多。方法(1)突出优点是没有使用贵金属或有毒金属催化剂[an,z.y.；yan,y.y.；peng,d.；ou,t.m.；tan,j.h.；huang,s.l.；an,l.k.；gu,l.q.；huang,z.s.e.eur.j.med.chem.2010,45,3895]，但核心原料邻氨基苯乙酮衍生物较难制备。因为这一原因，也有报道采用邻卤代苯乙酮衍生物，通过cu催化的ullman反应实现了2-烃基-4-(1h)喹诺酮的合成[jones,c.p.；anderson,k.w.；buchwald,s.l.j.org.chem.2007,72,7968]。

7、在方法(2)中，采用pd催化的suzuki偶联在2-氯-4-烷氧基喹啉的2-位引入不同的烃基，优势在路线属收敛型，可灵活引入不同的烃基，但也存在明显不足，如催化剂昂贵，难以实现大规模制备。另一方面，尽管2,4-二氯喹啉及衍生物很易由苯胺或取代苯胺与丙二酸在pocl3作用下获得[org.synth.2012,89,380]，可为2-芳基-4-取代喹啉的制备提供易得、便于产业化的原料，但是由于2位和4-位氯反应活性很相似，存在着区域选择性的难题[shiota,t.and yamamori,t.j.org.chem.1999,64,453]。正是因为这一难题，在方法(2)中，2-芳基-4-取代喹啉的合成不得不先于4-位引入ro基，在2-位引入烃基后再将它转化为氯，使合成变得迂回而繁琐。近来也有报道表明在贵金属pd催化下，可以实现2-位或4-位的区域选择性偶联[norman,j.p.；larson,n.g.；entz,e.d.；neufeldt,s.r.j.org.chem.2022,87,7414]，但需要复杂而特定的配体和严格的反应条件的控制。显然，昂贵的催化体系和严苛的反应条件使得由易得2,4-二氯喹啉及衍生物合成2-芳基-4-取代喹啉和2-烃基-4-(1h)喹诺酮变得成本高且条件严苛，很难适合大量制备，甚至无法大规模生产。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有制备2-芳基-4-取代喹啉和2-烃基-4-(1h)喹诺酮及其类似物技术中的缺陷，如使用贵金属(如pd)及膦配体或关键原料来源有限；提供了一种通用的由易得原料出发，无需贵金属或有毒金属及配体适用于制备2-芳基-4-取代喹啉如芸香宁碱、dna嵌入剂和2-烃基-4-(1h)喹诺酮如芸香碱及类似物的合成方法。

2、为达到上述目的，本发明采用了如下的技术方案：

3、一种钛催化下合成芸香宁碱及相关生物活性物的方法，所述方法包括：

4、2,4-二氯喹啉及衍生物与芳香族格氏试剂在钛试剂催化下发生高区域选择性2-位芳基化，获得2-芳基-4-氯喹啉类化合物，通过4-位氯的取代反应直接引入烷氧基或胺基获得芸香宁碱和dna嵌入剂。芸香宁碱或类似物经甲基反应获得2-芳基-4-(1h)喹诺酮如芸香碱及类似物。

5、优选地，2,4-二氯喹啉衍生物为2,4-二氯喹啉的喹啉环上5位至8位被一个、二个或多个取代基取代的化合物，取代基为烷基、烷氧基、苯基、酮基、酯基、氰基、酰胺基中的一种或多种。

6、优选地，所述的芳香族格氏试剂包括苯基卤化镁、取代苯基卤化镁、萘基卤化镁、取代萘基卤化镁、吡啶基卤化镁、取代吡啶基卤化镁、噻吩基卤化镁或取代噻吩基卤化镁，其中取代基为烷基、烷氧基、苯基、酮基、酯基、氰基、酰胺基中的一种或多种。

7、本发明中，烷基为1至10个碳的烷基，比如甲基、异丙基；烷氧基为1至10个碳的烷氧基，比如甲氧基；酮基为1至10个碳的酮基，比如苯甲酮基；酯基为1至10个碳的酯基，比如甲酸乙酯基、甲酸苯甲酯基；酰胺基为1至10个碳的酰胺基，比如n,n-二甲基甲酰胺基、n-甲基甲酰胺基。

8、优选地，所述醇包括脂肪醇或芳香醇。本发明中脂肪醇一般指中低碳数脂肪醇，芳香醇一般指中低碳数脂肪醇的烃基上连接苯环或其他与苯环类似的芳环。

9、优选地，所述胺包括脂肪族伯胺、脂肪族仲胺、芳香族伯胺或芳香族仲胺。本发明中胺与醇类似，均为中低碳数胺或中低碳数胺的烃基上连接苯环或其他与苯环类似的芳环。

10、优选地，所述钛催化剂为ti(or)mcln，其中m+n＝4，ro基的来源醇roh包括1至4个碳的烷基单醇、乙二醇、丙二醇、二缩乙二醇或n-烷基二乙醇胺，其中烷基单醇或n-烷基二乙醇胺中的烷基包括1至4个碳的烷基。钛催化剂中的ro可以选择一种醇基，也可以是不同的醇基，比如ti-a、ti-b或ti-c。

11、优选地，所述溶剂为四氢呋喃或四氢呋喃与甲苯的混合液。

12、优选地，混合加热温度为40～90℃。

13、优选地，钛催化剂的用量为2,4-二氯喹啉及其衍生物的摩尔用量的8％～25％。

14、本发明所述的方法的反应机理如下式所示：

15、

16、本发明中2,4-二氯喹啉及衍生物在钛试剂催化下进行高区域选择性芳基化制备2-芳基-4-氯喹啉及其衍生物，通过对催化体系的创新和反应机制的突破，从而得到了一种实施性强、适合大规模生产的工艺路线。人们普遍认为2,4-二氯喹啉及衍生物中两个氯的活性都较高，高选择性与其中一个氯进行偶联，尤其是与2-位氯的选择性反应，一直是一个难以突破的难题，因为常见的亲核试剂如rona或rzncl往往优先与4-位的氯反应。尽管也有一个报道表明在贵金属pd和膦配体催化下可实现2-位氯的选择性烃基化，但催化昂贵，且需用有毒重金属如锌试剂或锡试剂，造成成本的上升和环境的污染而致使这一方法很难或无法用于放量生产。本发明经过不断的总结和反复的探索，提出了新的催化机制和措施，首次利用低毒、廉价且人体可以耐受的钛元素做催化剂，实现了2,4-二氯喹啉及衍生物上两个氯中2-位氯的高选择性芳基化，从而突破了现行方法的限制，不但不需要贵金属钯及配体，而且还取消了使用有毒重金属如sn,zn等，使得人们普遍认为困难的合成变得温和、选择性高、通用型强，建立了一种高效、实用和较环保的制备2-芳基-4-氯喹啉及其衍生物的方法，而2-芳基-4-氯喹啉又可通过常见的烷氧基化或胺化反应高收率地获得芸香宁碱及相关生物活性物。在烷氧基化或胺化的反应过程中，可根据目标产物选择不同的醇或胺。

17、本发明提供的芸香宁碱及相关生物活性物的新合成方法，首次使用钛试剂催化芳香族格氏试剂与中2,4-二氯喹啉及衍生物进行高选择性偶联，进而合成芸香宁碱及相关生物活性物。

18、与现有技术相比，本发明具有如下的优点：

19、1)为制备芸香宁碱及相关生物活性物提供了一种步骤少，选择性高的收敛性合成路径；

20、2)不需要使用贵金属pd及毒性大的有机膦等配体；

21、3)催化金属钛地壳中丰度高、廉价，低毒；

22、4)适用范围广泛，收率高，成本低；

23、5)操作简单，且条件温和，易于放大，特别适合工业化生产。

技术特征：

1.一种钛催化的芸香宁碱类生物活性物的合成方法，所述合成方法包括：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，2,4-二氯喹啉衍生物为2,4-二氯喹啉的喹啉环上5位至8位被一个、二个或多个取代基取代的化合物，取代基为烷基、烷氧基、苯基、酮基、酯基、氰基、酰胺基中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的芳香族格氏试剂包括苯基卤化镁、取代苯基卤化镁、萘基卤化镁、取代萘基卤化镁、吡啶基卤化镁、取代吡啶基卤化镁、噻吩基卤化镁或取代噻吩基卤化镁，其中取代基为烷基、烷氧基、苯基、酮基、酯基、氰基、酰胺基中的一种或多种。

4.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述醇包括脂肪醇或芳香醇。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述胺包括脂肪族伯胺、脂肪族仲胺、芳香族伯胺或芳香族仲胺。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述钛催化剂为ti(or)mcln，其中m+n＝4，ro基的来源醇roh包括1至4个碳的烷基单醇、乙二醇、丙二醇、二缩乙二醇或n-烷基二乙醇胺，其中n-烷基的烷基包括1至4个碳的烷基。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃或四氢呋喃与甲苯的混合液。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，混合加热温度为40～90℃。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，钛催化剂的用量为2,4-二氯喹啉及其衍生物的摩尔用量的8％～25％。

技术总结
本发明公开了一种钛催化的芸香宁碱类生物活性物的合成方法，所述合成方法包括：2,4‑二氯喹啉及其衍生物、钛催化剂与芳香族格氏试剂在溶剂中混合加热获得4‑氯‑2‑芳基喹啉及其衍生物，4‑氯‑2‑芳基喹啉及其衍生物与醇或胺反应获得芸香宁碱类生物活性物。本发明无需使用有毒过渡金属Ni或贵金属Pd及有机膦配体，操作简便，条件温和，选择性高，易于放大，适用范围广泛，收率高，成本低和环境友好。

技术研发人员：段新方,马晓娣,焦苗苗,赵金龙
受保护的技术使用者：北京师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23