连接子及使用其的偶联药物、抗体偶联药物及其应用的制作方法

本发明术语制药领域，具体涉及一种连接子及使用其的偶联药物、抗体偶联药物及其应用。

背景技术：

1、偶联技术在肿瘤治疗、疾病诊断、高效筛选等方向具有广泛应用，其中，小分子偶联药物(smdc)和抗体偶联药物(adc)是由靶向分子或抗体、连接臂和效应分子(如细胞毒)连接构成。smdc和adc的作用机制类似，通常是以静脉注射的方式进入血液循环，通过血液循环进入肿瘤组织后，与肿瘤细胞表面的转移或相关联的受体结合，随后在受体介导下，发生细胞内吞，形成核内体，之后核内体与溶酶体发生融合，释放细胞毒分子到细胞质中，细胞毒分子与dna、微管蛋白等结合后，影响其复制或有丝分裂，最终导致细胞凋亡。

2、综上所述，本领域迫切需要开发一种具有改进的稳定性以及改进的治疗效果的新偶联药物。

技术实现思路

1、本发明的目的就是提供一种应用于偶联药物的连接子、肿瘤靶向性偶联药物，抗体偶联药物、药物组合物及其应用。

2、在本发明的第一方面，提供了一种偶联物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述的偶联物如式(ii)所示；

3、r1-l-r2式(ii)；

4、其中，

5、l为如式(i)所示的连接子(-ggfl-)；

6、

7、r1为具有选自下组的一种或多种功能的基团：

8、激活肿瘤微环境、改善肿瘤靶向性药物水溶性、提供与抗体元件的偶联位置；

9、r2为衍生自具有细胞毒性的药物或承载细胞毒性的药物的基团。

10、在另一优选例中，所述抗体元件为抗体或所述抗体的抗原结合结构域。

11、在另一优选例中，所述偶联物为肿瘤靶向性偶联物。

12、在另一优选例中，所述细胞毒性的药物或承载细胞毒性的药物的分子中至少存在一个反应性基团(如氨基或亚氨基(如)或者羟基)。

13、在另一优选例中，所述的衍生自具有细胞毒性的药物或承载细胞毒性的药物的基团是指所述反应性基团(如氨基或亚氨基或者羟基)与例如-oc(o)c1-6烷基、-cooh、氨基等基团反应后所形成的一价基团。

14、在另一优选例中，所述的衍生自具有细胞毒性的药物或承载细胞毒性的药物的基团是指所述氨基或亚氨基失去一个氢或者失去所述羟基或羟基上的氢，从而形成的一价基团。

15、在另一优选例中，所述细胞毒性的药物或承载细胞毒性的药物选自下组：阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、紫杉烷类、紫杉醇、多西他赛、拓扑异构酶抑制剂、喜树碱类、伊立替康、依喜替康及其衍生物dxd、tlr7/8激动剂、雷西莫特、咪喹莫特、罗唑利宾、1-(4-氨基丁基)-2-丁基-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(t785)或其类似物、顺铂、卡铂、雷帕霉素、依维莫司、甲氨蝶呤、氟达拉滨、吉西他滨、阿糖胞苷、美法仑、尼莫司汀、丝裂霉素、米托蒽醌、mmae、mmaf、mmad。

16、在另一优选例中，r2为-d1或-am-d2；其中，d1为衍生自分子中存在-nh2或-nh-的药物的一价基团，d2为衍生自分子中存在-oh的药物的一价基团，am为-nh-c1-6亚烷基-o-且am的nh端与l连接。

17、在另一优选例中，d1选自表e1所示基团。

18、在另一优选例中，r2为d1时，所述的偶联物选自下表b1：

19、表b1

20、

21、

22、在另一优选例中，-am-为

23、在另一优选例中，d2选自表e2所示基团。

24、在另一优选例中，当r2为-am-d2时，所述的偶联物选自下表b2：

25、表b2

26、

27、在另一优选例中，r1包括一种或多种选自下组的基团：

28、肿瘤微环境中的激活基团、改善肿瘤靶向性药物水溶性的修饰基团、能够与抗体进行偶联的反应性基团。

29、在另一优选例中，r1包括能够与抗体进行偶联的反应性基团。

30、在另一优选例中，r1包括改善肿瘤靶向性药物水溶性的修饰基团。

31、在另一优选例中，所述改善肿瘤靶向性药物水溶性的修饰基团为peg链。

32、在另一优选例中，所述改善肿瘤靶向性药物水溶性是指在r1中包括peg链结构单元。

33、在另一优选例中，所述peg链为直链或支链结构的peg链。

34、在另一优选例中，所述peg链具有1-40个(较佳地，1-20个，更佳地1-10个)-ch2ch2o-结构单元。

35、在另一优选例中，提供与抗体的偶联位置是指在r1中包括提供能够与抗体进行偶联的反应性基团。

36、在另一优选例中，所述能够与抗体进行偶联的反应性基团选自下组：

37、

38、在另一优选例中，所述肿瘤微环境中的激活基团选自下组：

39、

40、在另一优选例中，r1选自下表c1-a和c1-b：

41、表c1-a

42、

43、

44、表c1-b

45、

46、

47、表c1-b中，

48、o为0或1-20的整数，较佳地为0或1-10的整数，更佳地为1-10的整数(如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；

49、m和n各自独立地为0或1-20的整数，较佳地，m和n各自独立地为0或1-10的整数；更佳地，m和n各自独立地为1-10的整数(如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。

50、在另一优选例中，r1为ra与rb通过点击反应形成的基团。

51、在另一优选例中，ra为ra′-≡且rb为rb′-n3。

52、在另一优选例中，ra为ra'-n3且rb为rb′-≡。

53、在另一优选例中，rb'与l连接。

54、在另一优选例中，ra与rb通过点击反应形成的基团为

55、在另一优选例中，ra选自下表d1-a和d1-b

56、表d1-a

57、

58、表d1-b

59、

60、表d1-b中，

61、o为为0或1-20的整数，较佳地为0或1-10的整数，更佳地为1-10的整数(如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；

62、m和n各自独立地为0或1-20的整数，较佳地为0或1-10的整数，更佳地为1-10的整数(如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。

63、在另一优选例中，rb选自下表d2-a和表d2-b：

64、表d2-a

65、

66、表d2-b

67、

68、其中，n各自独立地为0或1-20的整数，较佳地为0或1-10的整数，更佳地为1-10的整数(如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。

69、在另一优选例中，r1选自下表c2-a和c2-b：

70、表c2-a

71、

72、

73、表c2-b

74、

75、

76、其中，m和n各自独立地为0或1-20的整数，较佳地为0或1-10的整数，更佳地为1-10的整数(如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。

77、在另一优选例中，所述的偶联物选自表a1、表a2和表a3。

78、在另一优选例中，所述的偶联物选自表a1。

79、在另一优选例中，所述偶联物在肿瘤环境中能够释放出具有细胞毒性或承载细胞毒性的物质。

80、在另一优选例中，所述肿瘤环境存在组织蛋白酶l。

81、在另一优选例中，所述具有细胞毒性或承载细胞毒性的物质是所述具有细胞毒性的药物或承载细胞毒性的药物或者其衍生物(所述衍生物是指为与l连接从而被修饰的衍生物)。

82、在另一优选例中，在肿瘤环境中，所述偶联物在60小时内(较佳地40小时内，更佳地20小时内)释放出具有细胞毒性或承载细胞毒性的物质的释放率为＞80％，较佳地＞85％，更佳地＞90％，以偶联物的总摩尔量计。

83、在另一优选例中，所述偶联物在非肿瘤环境(如血液、血浆、心脏、肝脏的环境)中基本不释放出具有细胞毒性或承载细胞毒性的物质。

84、在另一优选例中，在非肿瘤环境中，所述偶联物经2小时(较佳地经10小时内，更佳地经20小时)释放出具有细胞毒性或承载细胞毒性的物质的释放率为＜10％，以偶联物的总摩尔量计。

85、在另一优选例中，所述偶联物在肿瘤环境中与在非肿瘤环境中，20小时的释放率之比(即在存在组织蛋白酶l的环境中或在肿瘤环境中的释放率/在不存在组织蛋白酶l的环境中或在非肿瘤环境的释放率)＞10，较佳地＞15。

86、在本发明的第二方面中，提供了一种抗体偶联物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述抗体偶联物如式(iii)所示，

87、r3-(r1'-l-r2)x式(iii)；

88、其中，

89、r3代表抗体部分，

90、r1'-l-r2代表如式(ii)所示的偶联物通过r1基团与抗体元件偶联后形成的基团；其中，r1、l、r2如权利要求1中定义；r1'为r1与抗体元件偶联后形成的基团；和

91、x为1-8。

92、在另一优选例中，r1为存在的基团，且r1'为r1中经偶联形成后所得的基团。

93、在另一优选例中，r1为存在的基团，且r1′为r1中经偶联形成后所得的基团。

94、在另一优选例中，r1为存在的基团，且r1'为r1中经偶联形成后所得的基团。

95、在另一优选例中，r1为存在的基团，且r1'为r1中经偶联分别形成：

96、或者，

97、

98、后所得的基团。

99、在另一优选例中，所述抗体部分中的抗体可以是未修饰的，其可通过抗体中的氨基酸侧链的基团(如抗体中的半胱氨酸残基中的-sh)与所述偶联物的r1基团形成连接。

100、在另一优选例中，所述抗体部分中的抗体可以是修饰有活性连接基团的(如炔基)，从而通过所修饰的活性基团与所述偶联物的r1基团形成连接。

101、在另一优选例中，所述抗体选自下组：her2、cd19、cd20,egfr、cd22、cd3、trop2、糖蛋白(glycoprotein)nmb、鸟苷酸环化酶(guanylyl cyclase)c、cea、axl、gcc,cd79b、psma、enpp3、mesothelin、cd138、napi2b、cd56、cd74、folr1、dll3、ceacam5、cd142、slamf7、cd25、sltrk6、cd37、cd70、ags-22、c4.4a、fgfr2、ly6e、muc16、bcma、pcadherin、ephrin-a、lamp1、muc1、pdl1、her2、ny-eso-1、bcma、wt1、muc1、cd20、cd23、ror1、cd123、cd33、cd44v6、cd174、cd30、cd133、cmet、fap、epha2、gd2、gpc3、il-13ra2、lewisy、ss1、cd171、egfr、egfrviii、vegfr2、ny-eso-1、muc-1和mage-a3，或其组合物。

102、在本发明的第三方面中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：(i)如第一方面所述的偶联物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，或如第二方面所述的抗体偶联物或其立体异构体或其药学上可接受的盐；和(ii)其药学上可接受的载体。

103、在本发明的第四方面中，提供了一种如第一方面所述的偶联物或如第二方面所述的抗体偶联物在制备用于治疗或预防肿瘤或炎症药物中的用途。

104、在另一优选例中，所述肿瘤选自下组：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌和血癌，或其组合。

105、在本发明的第五方面中，提供了一种连接子，所述连接子如式(i)所示：

106、

107、在另一优选例中，所述连接子是用于偶联药物的。

108、在另一优选例中，所述连接子具有选择性。

109、在另一优选例中，所述连接子能够被组织蛋白酶l酶切。

110、在另一优选例中，所述连接子基本不能被组织蛋白酶l以外的酶(如组织蛋白酶b)酶切。

111、在另一优选例中，在肿瘤环境中，在60小时内(较佳地40小时内，更佳地20小时内)＞80％，较佳地＞85％，更佳地＞90％的具有所述连接子的偶联物被酶切，以偶联物的总摩尔量计。

112、在另一优选例中，在非肿瘤环境(如血液、血浆、心脏、肝脏的环境)中具有所述连接子的偶联物基本不能被酶切。

113、在另一优选例中，在非肿瘤环境中，经2小时(较佳地经10小时内，更佳地经20小时)＜10％具有所述连接子的偶联物被酶切，以偶联物的总摩尔量计。

114、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

技术特征：

1.一种偶联物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的偶联物如式(ii)所示；

2.如权利要求1所述的偶联物，其特征在于，

3.如权利要求1所述的偶联物，其特征在于，

4.如权利要求1所述的偶联物，其特征在于，r1选自下表c1-a和c1-b：

5.如权利要求1所述的偶联物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的偶联物选自表a1、表a2或表a3：

6.一种抗体偶联物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述抗体偶联物如式(iii)所示，

7.如权利要求6所述的抗体偶联药物，其特征在于，所述抗体选自下组：her2、cd19、cd20,egfr、cd22、cd3、trop2、糖蛋白(glycoprotein)nmb、鸟苷酸环化酶(guanylylcyclase)c、cea、axl、gcc,cd79b、psma、enpp3、mesothelin、cd138、napi2b、cd56、cd74、folr1、dll3、ceacam5、cd142、slamf7、cd25、sltrk6、cd37、cd70、ags-22、c4.4a、fgfr2、ly6e、muc16、bcma、pcadherin、ephrin-a、lamp1、muc1、pdl1、her2、ny-eso-1、bcma、wt1、muc1、cd20、cd23、ror1、cd123、cd33、cd44v6、cd174、cd30、cd133、cmet、fap、epha2、gd2、gpc3、il-13ra2、lewisy、ss1、cd171、egfr、egfrviii、vegfr2、ny-eso-1、muc-1和mage-a3，或其组合物。

8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：(i)如权利要求1-5中任一项所述的偶联物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，或如权利要求6-7任一项所述的抗体偶联物或其立体异构体或其药学上可接受的盐；和(ii)其药学上可接受的载体。

9.一种如权利要求1所述的偶联物或如权利要求6所述的抗体偶联物在制备用于治疗或预防肿瘤或炎症药物中的用途。

10.一种连接子，其特征在于，所述连接子如式(i)所示：

技术总结
本发明提供了一种连接子及使用其的偶联药物、抗体偶联药物及其应用。具体地，本发明提供了如式(II)所示的偶联物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，L为如式(I)所示的连接子(‑GGFL‑)。本发明提供的具有如式(I)所示的连接子的偶联物在非目标部位具有高稳定性且在目标部位能被快速激活。R1‑L‑R2式(II)。

技术研发人员：刘源,陈涛,李玉灵,刘辰
受保护的技术使用者：上海亲合力生物医药科技股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23