含抗HER2抗体药物偶联物的组合物和用途的制作方法

本公开涉及注射用药物组合物，其包含抗体药物偶联物，所述抗体药物偶联物包含相连接的抗体部分、中间接头部分和细胞毒药物部分。本公开还涉及所述注射用药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

背景技术：

1、her2(human epidermal growth factor receptor 2，人类表皮生长因子受体2)，也称为erbb-2(receptor tyrosine-protein kinase erbb-2)，是人类表皮生长因子受体(her/egfr/erbb)家族的成员，该家族包括egfr(erbb-1)、her2/c-neu(erbb-2)、her3(erbb-3)和her4(erbb-4)。her2蛋白具有细胞外配体结合结构域(domain i-iv)、跨膜结构域和细胞内结构域。her2与其它三种受体(erbb-1、erbb-3、erbb-4)的任何一种形成异源二聚体，二聚化导致受体胞质结构域内酪氨酸残基的自磷酸化，并激活多种信号通路，包括mapk(mitogen-activated protein kinase)、pi3k/akt(phosphoinositide 3-kinase)、pkc(protein kinase c)、stat(signal transducer and activator of transcription)。her2基因的扩增或过表达在某些侵袭性乳腺癌的发生和发展中起重要作用，15％-30％的乳腺癌患者为her2阳性，her2是乳腺癌患者重要生物标志物和治疗靶标。此外，7％-34％的胃癌患者her2过表达、30％的涎腺导管癌her2过表达。

2、抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，adc)是结合了治疗性抗体的高特异性和细胞毒药物的高杀伤活性的一类药物，其中治疗性抗体部分与细胞毒药物部分通过中间的接头部分连接。目前全球范围内已有至少十款adc药物上市，其中brentuximabvedotin、polatuzumab vedotin与enfortumab vedotin的抗体部分分别针对靶点cd30、cd79b与nectin-4，trastuzumab emtansine与trastuzumab deruxtecan的抗体部分针对her2靶点，gemtuzumab ozogamicin与inotuzumab ozogamicin的抗体部分分别针对cd33和cd22靶点，sacituzumab govitecan的抗体部分针对trop2靶点，最新获批的belantamabmafodotin和loncastuximab tesirine分别针对bcma和cd19靶点。细胞毒药物部分：brentuximab vedotin、polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin和belantamabmafodotin均采用作用于微管的奥利斯他汀类(auristatins)，trastuzumab emtansine采用作用于微管的美登素类(maytansinoid)毒素分子，gemtuzumab ozogamicin与inotuzumab ozogamicin采用作用于dna的卡奇霉素类(calicheamicins)毒素分子，trastuzumab deruxtecan和sacituzumab govitecan均采用喜树碱类毒素分子，loncastuximab tesirine则采用作用于dna的pbd二聚体。中间接头部分：trastuzumabemtansine、belantamab mafodotin采用不可断裂接头，其余八个分子都采用可断裂的接头。

3、艾日布林(eribulin，下式i)为天然海洋产物halichondrin b的一种合成类似物，其可抑制微管生长期，其通过基于微管蛋白的抗有丝分裂机制发挥作用，导致g2/m细胞周期的停滞、有丝分裂纺锤体的破坏，并最终在长期的有丝分裂阻滞后导致细胞凋亡。艾日布林目前已获批用于转移性乳腺癌和软组织肉瘤的治疗。

4、

5、adc类药物结合了细胞毒小分子的高效能和抗体对特定肿瘤细胞的高选择性的双重优点，当前仍然存在开发可以针对更多适应症的高效低毒的adc药物的需求。

技术实现思路

1、含抗体药物偶联物(adc)的药物组合物

2、本公开提供了一种注射用药物组合物，其包含抗体药物偶联物，其中，抗体或其抗原结合片段与细胞毒药物艾日布林或其衍生物相偶联；优选地，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合her2。

3、在一个方面，本公开提供了一种注射用药物组合物，其包含通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中ab表示抗体部分，l表示接头部分，u表示细胞毒药物部分，n为选自1至10的整数或小数。在某些实施方案中，抗体部分ab与接头部分通过特定官能团连接，该抗体部分可以与抗原特异性结合。

4、在一个方面，本公开提供了注射用药物组合物，其包含通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中细胞毒药物部分u与抗体部分ab通过接头部分l偶联。在一些具体实施方案中，所述抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每一个细胞毒药物部分u与抗体部分ab通过一个接头部分l偶联。本公开的接头部分l可以通过本领域已知的任何方法与抗体部分连接，优选接头部分与抗体部分通过巯基和/或氨基连接。在一些更优选的实施方案中，本公开的接头部分通过巯基与抗体部分相连。

5、在一个方面，本公开提供了注射用药物组合物，其包含通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中细胞毒药物部分u与抗体部分ab通过接头部分l偶联，所述接头部分可以是可切割的接头或者不可切割的接头。在一些实施方案中，本公开的接头部分为可切割的接头，例如可以是依赖低ph值降解型(包括腙键、碳酸酯键等)、蛋白酶解型(包括肽基键)或者依赖高谷胱甘肽浓度降解型(包括二硫键)等。可切割接头可以在靶细胞内断裂，从而释放细胞毒药物。在另一些实施方案中，本公开的接头部分为不可切割的接头，例如可以是马来酰亚氨基己酰基等。

6、在一个方面，本公开提供了一种注射用药物组合物，其包含通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中抗体部分ab与一个或更多个细胞毒药物部分u偶联，细胞毒药物例如可以选自生物碱类、抗代谢类、抗肿瘤抗生素类、烷化剂类及铂类等，优选的细胞毒性药物为微管抑制剂类细胞毒药物(包括美登素类、奥利斯他汀类、艾日布林类等)或者作用于dna的细胞毒药物(包括卡奇霉素类、duocarmycin类、pbd(pyrrolobenzodiazepine)类、拓扑异构酶i抑制剂类等)。

7、在一些具体实施方案中，所述注射用药物组合物中，通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的细胞毒药物部分u为微管抑制剂。

8、在一些具体实施方案中，所述注射用药物组合物中，通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的细胞毒药物部分u为艾日布林或其衍生物。

9、在一些实施方案中，所述注射用药物组合物是无菌的。在一些实施方案中，所述注射用药物组合物是稳定的。

10、在某些实施方案中，所述细胞毒药物部分与接头部分通过官能团连接，在肿瘤细胞内，会游离出细胞毒药物分子，从而发挥抗肿瘤效果。

11、在一个方面，本公开提供了一种注射用药物组合物，其包含通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中ab表示抗体部分，l表示接头部分，u表示细胞毒药物部分，n为选自1至10的整数或小数，其中所述抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物包含以下式iia所示的结构：

12、

13、其中，

14、ra选自氢原子、氘原子、任选被取代的c1-6烷基、任选被取代的c3-7环烷基、任选被取代的c3-7杂环基、任选被取代的c6-10芳基、任选被取代的c5-12杂芳基；

15、rb选自氢原子、氘原子、任选被取代的c1-6烷基、任选被取代的c3-7环烷基、任选被取代的c3-7杂环基、任选被取代的c6-10芳基、任选被取代的c5-12杂芳基；

16、或者，

17、ra与rb与其相连接的原子一起形成任选被取代的5至8元的杂环基。在一些实施方案中，所述ra与rb各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，所述ra和rb为氢原子。

18、在一些实施方案中，所述注射用药物组合物中，通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物包含以下式iia-1所示的结构：

19、

20、在一些实施方案中，所述注射用药物组合物中，通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中ab表示抗体部分，l表示接头部分，u表示细胞毒药物部分，n为选自1至10的整数或小数，其中所述-u为式iia所示的结构，

21、其中，

22、ra选自氢原子、氘原子、任选被取代的c1-6烷基、任选被取代的c3-7环烷基、任选被取代的c3-7杂环基、任选被取代的c6-10芳基、任选被取代的c5-12杂芳基；

23、rb选自氢原子、氘原子、任选被取代的c1-6烷基、任选被取代的c3-7环烷基、任选被取代的c3-7杂环基、任选被取代的c6-10芳基、任选被取代的c5-12杂芳基；

24、或者，

25、ra与rb与其相连接的原子一起形成任选被取代的5至8元的杂环基。在一些实施方案中，所述ra与rb各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，所述ra和rb为氢原子。在一些实施方案中，所述-u为式iia-1所示的结构。

26、在一些实施方案中，所述注射用药物组合物中，通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物包含以下式iiia所示的结构：

27、

28、其中，

29、ra选自氢原子、氘原子、任选被取代的c1-6烷基、任选被取代的c3-7环烷基、任选被取代的c3-7杂环基、任选被取代的c6-10芳基、任选被取代的c5-12杂芳基；

30、rb选自氢原子、氘原子、任选被取代的c1-6烷基、任选被取代的c3-7环烷基、任选被取代的c3-7杂环基、任选被取代的c6-10芳基、任选被取代的c5-12杂芳基；

31、或者，

32、ra与rb与其相连接的原子一起形成任选被取代的5至8元的杂环基。在一些实施方案中，所述ra与rb各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，所述ra和rb为氢原子。

33、在一些实施方案中，所述注射用药物组合物中，通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物包含以下式iiia-1所示的结构：

34、

35、在一些实施方案中，所述注射用药物组合物中，所述抗体药物偶联物为以下式iv所示的结构：

36、

37、其中，ab表示抗体部分；

38、n为选自1-10的整数或小数；

39、ra选自氢原子、氘原子、任选被取代的c1-6烷基、任选被取代的c3-7环烷基、任选被取代的c3-7杂环基、任选被取代的c6-10芳基、任选被取代的c5-12杂芳基；

40、rb选自氢原子、氘原子、任选被取代的c1-6烷基、任选被取代的c3-7环烷基、任选被取代的c3-7杂环基、任选被取代的c6-10芳基、任选被取代的c5-12杂芳基；

41、或者，

42、ra与rb与其相连接的原子一起形成任选被取代的5至8元的杂环基。在一些实施方案中，所述ra与rb各自独立地选自氢原子或c1-5烷基(优选c1-4烷基，例如c1-3烷基)。在一些实施方案中，所述ra与rb各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，所述ra和rb为氢原子。式iv中的-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-的3位与ab连接。在一些实施方案中，所述式iv中的-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-的3位与ab的二硫键部位连接，ab通过硫醚键连接接头-药物中间体化合物。

43、在一个具体实施方案中，所述注射用药物组合物包含下式iv-1所示的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

44、

45、其中，

46、ab为抗体部分，

47、n为选自1至10的整数或小数。式iv-1中的-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-的3位与ab连接。在一些实施方案中，所述式iv-1中的-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-的3位与ab的二硫键部位连接，ab通过硫醚键连接接头-药物中间体化合物。

48、在一些实施方案中，在上述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物中，所述n为2-4.5、2.2-4.5、2.2-2.7、2.5-4.5、2.7-4.5、3-8、3.3-4.5、3.4-4.5、3.5-4.5、3.5-4、3.9-4.5、3.3-4、3.3-3.9、3.4-3.9、6-8、6.5-7、7-7.5、7-8、7-7.5、7-7.8、7.1-7.5、7.1-7.8、7.5-7.8、7.1-8或7.5-8。在一些实施方案中，所述n为2.2、2.7、3、3.3、3.4、3.9、4、5、6、7、7.1、7.5、7.8或8。在一些实施方案中，所述注射用药物组合物是无菌的。在一些实施方案中，所述注射用药物组合物是稳定的。

49、与抗体药物偶联物(adc)中抗体部分偶联的细胞毒药物的数量可以变化，使得抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以是异质的，即本公开的注射用药物组合物中，抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物包括偶联有不同数量细胞毒药物的抗体或其抗原结合片段，例如1分子抗体或其抗原结合片段偶联有0个(即不含细胞毒药物)、1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个或其他更多个分子细胞毒药物。

50、通过控制上述偶联有不同数量细胞毒药物的抗体或其抗原结合片段的比例，可以产生具有不同药物抗体比率(dar)的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在本文中，“dar”与“n”可互换使用。应理解，所述dar或n是adc中细胞毒药物与抗体或其抗原结合片段的平均摩尔比值，即每一分子抗体或其抗原结合片段的细胞毒药物平均偶联数。例如，“dar为3.9”或“n为3.9”是指如下的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：包含每一分子抗体或其抗原结合片段偶联有不同数量细胞毒药物(例如，每个抗体或其抗原结合片段偶联有0、1、2、3、4、5、6、7或8个细胞毒药物)的异质混合物，但每一分子抗体或其抗原结合片段的细胞毒药物平均偶联数为3.9。类似地，“dar为8”或“n为8”是指每一分子抗体或其抗原结合片段的细胞毒药物平均偶联数为8。

51、在一个方面，本公开提供的一种注射用药物组合物包含通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中ab(即抗体部分)可以特异性结合肿瘤抗原，所述肿瘤抗原可以选自本领域已知的任何肿瘤治疗的靶点，所述靶点的非限制性实例包括her2、her3、egfr、cd20、cd30、cd33、cd47、cd79b、vegf、vegfr、met、ret、pd-1或pd-l1。在一些实施方案中，所述式iv-1所示的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中ab(即抗体部分)可以特异性结合肿瘤抗原，所述肿瘤抗原可以选自本领域已知的任何肿瘤治疗的靶点，所述靶点的非限制性实例包括her2、her3、egfr、cd20、cd30、cd33、cd47、cd79b、vegf、vegfr、met、ret、pd-1或pd-l1。

52、在一些实施方案中，所述抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物中，ab为抗her2抗体或其抗原结合片段。

53、在一些实施方案中，所述ab为抗her2抗体或其抗原结合片段，所述抗her2抗体或其抗原结合片段包含seq id no:1所示氨基酸序列的重链cdr(hcdr)1，seq id no:2所示氨基酸序列的hcdr2，seq id no:3所示氨基酸序列的hcdr3，seq id no:4所示氨基酸序列的轻链cdr(lcdr)1，seq id no:5所示氨基酸序列的lcdr2，和seq id no:6所示氨基酸序列的lcdr3。

54、所述抗her2抗体或其抗原结合片段的cdr氨基酸序列提供于下表s1中。

55、在一些实施方案中，所述通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的抗体部分为曲妥珠单抗(trastuzumab)，其具有下表s1所示的序列。

56、表s1曲妥珠单抗的cdr和可变区氨基酸序列

57、

58、在一些实施方案中，所述抗her2抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与seq id no:7所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与seq id no:8所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗her2抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含seq id no:7所示的氨基酸序列，轻链可变区包含seq id no:8所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗her2抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列如seq id no:7所示，轻链可变区的氨基酸序列如seq id no:8所示。

59、在一些实施方案中，所述抗her2抗体或其抗原结合片段还可包含免疫球蛋白的恒定区，或所述恒定区的片段、类似物、变体或衍生物。在一些实施方案中，所述恒定区来自人免疫球蛋白重链，例如igg1、igg2、igg3和igg4或其他类别免疫球蛋白的重链，优选为igg1的重链。在一些实施方案中，所述恒定区可包含任何文本所述的修饰，例如氨基酸的插入、缺失、取代或化学修饰。在一些实施方案中，所述恒定区包含改变效应功能的突变。在一些实施方案中，所述恒定区的任意氨基酸残基可用任意同种异型(allotype)的氨基酸残基取代。

60、在一些实施方案中，所述抗her2抗体或其抗原结合片段包含重链和轻链，所述重链包含与seq id no:9所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，所述轻链包含与seq id no:10所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗her2抗体或其抗原结合片段包含重链和轻链，所述重链包含seq id no:9所示的氨基酸序列，所述轻链包含seqid no:10所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗her2抗体或其抗原结合片段的重链的氨基酸序列如seq id no:9所示，轻链的氨基酸序列如seq id no:10所示。

61、evqlvesggglvqpggslrlscaasgfnikdtyihwvrqapgkglewvariyptngytryadsvkgrftisadtskntaylqmnslraedtavyycsrwggdgfyamdywgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seq id no:9)；

62、diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdvntavawyqqkpgkapklliysasflysgvpsrfsgsrsgtdftltisslqpedfatyycqqhyttpptfgqgtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seq idno:10)。

63、在一些实施方案中，所述抗her2抗体选自以下抗体组成的组：曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、玛格妥昔单抗(margetuximab)、伊尼妥单抗(inetetamab)、hlx-22、gb-235、hk001、ssgj-612、zw25(zanidatamab)、kn026(anbenitamab)、bcd-147、mbs-301或km257。在一些具体的实施方案中，所述抗her2抗体为曲妥珠单抗。

64、在一些实施方案中，所述抗her2抗体或其抗原结合片段选自单克隆抗体、多特异性抗体、fab片段、fab’片段、f(ab)’2片段、fd片段、fv片段、dab片段、分离的cdr区、scfv、纳米抗体或融合蛋白。

65、在一些实施方案中，所述抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通式为ab-(l-u)n，其中ab是可以修饰的，例如包括一个或多个氨基酸序列的改变、增加或减少。在本文中，修饰后的ab仍然保留了特异性地结合至其相应抗原的活性。

66、在一些实施方案中，本公开提供的注射用药物组合物中，抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物为如下所示的结构：

67、

68、在一些这种实施方案中，所述n为2-4.5、2.2-4.5、2.2-2.7、2.5-4.5、2.7-4.5、3-8、3.3-4.5、3.4-4.5、3.5-4.5、3.5-4、3.9-4.5、3.3-4、3.3-3.9、3.4-3.9、6-8、6.5-7、7-7.5、7-8、7-7.5、7-7.8、7.1-7.5、7.1-7.8、7.5-7.8、7.1-8或7.5-8。在一些具体的实施方案中，所述n为2.2、2.7、3、3.3、3.4、3.9、4、5、6、7、7.1、7.5、7.8或8。在一些这种实施方案中，所述注射用药物组合物是无菌的。在一些这种实施方案中，所述注射用药物组合物是稳定的。上述结构中的-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-的3位与曲妥珠单抗连接。在一些实施方案中，所述-(琥珀酰亚胺-3-基-n)-的3位与曲妥珠单抗的二硫键部位连接，曲妥珠单抗通过硫醚键连接接头-药物中间体化合物。

69、在一个方面，本公开提供的注射用药物组合物中，通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，展现出下述性质中的一种或多种的组合：

70、(a)结合her2；

71、(b)阻断her2与配体的结合；

72、(c)在表达her2的细胞中显示内吞作用；

73、(d)对表达her2的肿瘤细胞具有杀伤活性；

74、(e)具有旁观者效应。

75、在一些实施方案中，所述抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物结合人her2。

76、在一些实施方案中，本公开提供的注射用药物组合物中，抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在不同her2表达量细胞中显示了较强的内吞作用，同时能随着内吞时间的增加不断累积内吞的adc量。

77、在一些实施方案中，本公开提供的注射用药物组合物，其包含上述抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及可药用载体。可药用载体包括例如赋形剂、稀释剂、包封材料、填充剂、缓冲剂、稳定剂或其它试剂。

78、在一个方面，本公开提供了一种制品，其包括含有本公开的注射用药物组合物的管形瓶。在一些实施方案中，所述制品还包括药品说明书。

79、用途

80、在一个方面，本公开提供了本公开的注射用药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。在一个方面，本公开提供了包含所述抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及可药用载体的注射用药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

81、在一个方面，本公开提供了用于治疗癌症的注射用药物组合物。在一些实施方案中，所述注射用药物组合物包含所述抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及可药用载体。

82、在一个方面，本公开提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本公开的注射用药物组合物。在一个方面，本公开提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含所述抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及可药用载体的注射用药物组合物。

83、在一些实施方案中，向受试者施用治疗有效量的本公开的注射用药物组合物，可以杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长。在一些实施方案中，所述注射用药物组合物包含所述抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及可药用载体。

84、在一个方面，本公开还提供了本公开的注射用药物组合物治疗癌症的用途。在一个方面，本公开提供了本公开的包含所述抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及可药用载体的注射用药物组合物治疗癌症的用途。

85、在一些实施方案中，上述的方法或用途中，所述癌症为her2阳性癌症。在一些实施方案中，向受试者施用治疗有效量的者本公开的注射用药物组合物，可以杀伤her2表达肿瘤细胞或抑制her2表达肿瘤细胞生长。癌症的实例包括但不限于：胆道癌、癌肉瘤、食管癌、胃食管结合部癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、头颈癌、结直肠癌、肾癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫癌、黑色素瘤、咽癌、口腔癌、皮肤癌、肺癌、尿道癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、子宫癌、唾液腺癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤或骨髓瘤。在一些实施方案中，所述注射用药物组合物包含所述抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及可药用载体。

86、在一些实施方案中，本公开的注射用药物组合物可以用于治疗her2阳性癌症、her2阴性癌症(包括三阴性乳腺癌)以及按照免疫组织化学检测法检测显示her2表达为ihc2+的癌症。在一些实施方案中，所述注射用药物组合物包含所述抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及可药用载体。

87、接头-药物中间体化合物(linker-payload)

88、在一些方面，本公开提供以下式iii所示结构的接头-药物中间体化合物：

89、

90、其中，

91、ra选自氢原子、氘原子、任选被取代的c1-6烷基、任选被取代的c3-7环烷基、任选被取代的c3-7杂环基、任选被取代的c6-10芳基、任选被取代的c5-12杂芳基；

92、rb选自氢原子、氘原子、任选被取代的c1-6烷基、任选被取代的c3-7环烷基、任选被取代的c3-7杂环基、任选被取代的c6-10芳基、任选被取代的c5-12杂芳基；

93、或者ra与rb与其相连接的原子一起形成任选被取代的5至8元的杂环基。

94、在一些实施方案中，所述式iii所示结构的接头-药物中间体化合物，其中，ra与rb各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基。

95、在一个具体实施方案中，本公开提供以下式iii-1所示结构的接头-药物中间体化合物，

96、

97、本公开采用的接头结构将抗肿瘤化合物艾日布林或其衍生物与抗体或其抗原结合片段连接，得到的抗体药物偶联物实现了优异的抗肿瘤效果及/或安全性，可被用于制备注射用药物组合物。在一些实施方案中，所述抗体药物偶联物的抗肿瘤效果和/或安全性优于艾日布林。在一些实施方案中，所述抗her2抗体药物偶联物表现了对肿瘤细胞良好的杀伤活性，对多种肿瘤细胞和/或不同her2表达水平(高和/或中和/或低)的细胞表现了良好的杀伤活性。在一些实施方案中，所述抗her2抗体药物偶联物对曲妥珠单抗耐药肿瘤细胞表现了良好的杀伤活性。在一些实施方案中，所述抗her2抗体药物偶联物具有优异的安全性。在一些实施方案中，所述抗体药物偶联物如抗her2抗体药物偶联物不易聚集。在一些实验中发现，采用本公开的接头结构将抗肿瘤化合物艾日布林或其衍生物与抗体或其抗原结合片段连接可以提高抗体药物偶联物的抗聚集性。

技术特征：

1.一种注射用药物组合物，其包含下式iv-1所示的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

2.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中，所述抗her2抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含seq id no:7所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含seqid no:8所示的氨基酸序列。

3.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中，所述抗her2抗体包含重链和轻链，所述重链包含seq id no:9所示的氨基酸序列，所述轻链包含seq id no:10所示的氨基酸序列。

4.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中，所述抗her2抗体为曲妥珠单抗。

5.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中，所述n为3-8。

6.根据权利要求5所述的注射用药物组合物，其中，所述n为3.5-4.5、或7-8。

7.根据权利要求5所述的注射用药物组合物，其中，所述n为2.2、2.7、3、3.3、3.4、3.9、4、5、6、7、7.1、7.5、7.8或8。

8.根据权利要求1-6中任一项所述的注射用药物组合物，其中，所述抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物展现出下述性质中的一种或几种的组合：

9.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中，所述注射用药物组合物还包括可药用载体。

10.根据权利要求9所述的注射用药物组合物，其中，所述可药用载体包括赋形剂、稀释剂、包封材料、填充剂、缓冲剂、稳定剂和/或其它试剂。

11.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中，所述注射用药物组合物是稳定的。

12.权利要求1所述的注射用药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述癌症为her2阳性癌症。

14.根据权利要求12所述的用途，其中，所述癌症为乳腺癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌或食管癌。

15.一种制品，其包括含有权利要求1-11中任一项所述的注射用药物组合物的管形瓶。

16.根据权利要求15所述的制品，其中，所述制品还包括药品说明书。

技术总结
涉及含抗HER2抗体药物偶联物的组合物和用途，所述组合物是注射用药物组合物，其包含抗体药物偶联物，所述抗体药物偶联物包含相连接的抗体部分、中间接头部分和细胞毒药物部分。所述抗体药物偶联物实现了优异的抗肿瘤活性或/和较好的安全性，可以被制备成药物组合物，用于癌症的治疗。

技术研发人员：陈天玺,徐同杰,唐小齐,丰巍伟,张正平
受保护的技术使用者：正大天晴药业集团股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23