螺[吡咯烷-3,3′-喹啉]-2,2′-二酮哌啶甲酰胺类化合物的设计合成与应用

本发明属生物医药领域，涉及新型7′-氨基-1′,4′-二氢-2′(h)-螺[吡咯烷-3,3′-喹啉]-2,2′-二酮类化合物，具体涉及1-(2-((2,2′-二氧代-1′,4′-二氢-2′(h)-螺[吡咯烷-3,3′-喹啉]-7′-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酰胺类化合物的设计合成及其在抗微生物方面的应用

背景技术：

1、真菌病原体侵入人体后，给人类的生命安全带来了巨大的危害。近年来，随着癌症、器官移植和艾滋病毒/艾滋病综合征患者数量的迅速增加，侵袭性真菌感染(ifis)是造成这些免疫抑制或免疫缺陷患者高死亡率的主要原因。目前在临床上可用于治疗ifis的药物有限，主要有以下四类：即多烯类(如两性霉素b)、唑类(如氟康唑)、棘白菌素类(如米卡芬净)、嘧啶类似物(如氟胞嘧啶)。然而，这些药物的副作用，极大阻碍了治疗效果。与此同时，临床上出现的多重耐药真菌病原体大大增加了治疗侵袭性真菌感染的难度。抗真菌药物的缺乏和耐药真菌变异体的不断出现，急需研究工作者寻找到更加合适的靶点来应对这一难题。

2、几丁质是真菌细胞壁的重要组成部分，由几丁质合成酶(chs)以尿苷二磷酸-n-乙酰氨基葡萄糖胺(udp-glcnac)为底物，经2n udp-glcnac→(glcnac-β-(1-4)-glcnac)n+2nudp反应合成。通过阻断几丁质合成酶的催化活性可以中断几丁质的合成，从而导致真菌细胞渗透稳定性改变，形态异常，生长停滞。此外，几丁质合成酶在哺乳动物细胞中不存在。因此，chs是开发新型抗真菌药物的一个极有吸引力的靶点。

3、螺环结构被证明具有广泛的药物活性，该结构相比于平面芳香环更具有三维性，因此在与蛋白质靶点结合时，可以降低其构象熵并且增加与配体之间的亲和力，不仅如此，螺环的引入还能够增强化合物结构的刚性、提高水分配系数和代谢稳定性。喹啉及喹啉酮类结构存在于很多药物活性分子中，该类结构在抗菌、抗癌、抗糖尿病、抗结核等方面均有报道，是极其重要的一类化合物。此外，哌啶甲酰胺被广泛用于设计各种酶的新型抑制剂的linker，具有良好的生物活性。这类化合物的研究文章可见：zheng y,tice c m,singh sb.the use of spirocyclic scaffolds in drug discovery[j].bioorg med chemlett.2014,24(16):3673-82.he j,lion u,sattler i,gollmick f a,grabley s,cai j,meiners m,schünke h,schaumann k,dechert u,krohn m.diastereomeric quinolinonealkaloids from the marine-derived fungus penicillium janczewskii[j].j natprod.2005,68(9):1397-9.salonen l m,ellermann m,diederich f.aromatic rings inchemical and biological recognition:energetics and structures[j].angew chemint ed engl.2011,50(21):4808-42.这些文献均未覆盖或包括本发明所涉及的新型化合物的结构、合成方法和用途。

4、为研究开发新型的抗真菌抑制剂，本发明设计合成了一类1-(2-((2,2′-二氧代-1′,4′-二氢-2′(h)-螺[吡咯烷-3,3′-喹啉]-7′-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酰胺类化合物，以多氧霉素b和氟康唑做对照，测定了该类化合物的几丁质合成酶抑制作用以及体外抗真菌效果；以氯霉素、左氧氟沙星为对照，测定其在抗细菌方面的活性，拓展了喹啉类化合物的应用研究。到目前为止，本发明所涉及的新型化合物在抗微生物活性方面还未见报道，可将其作为新型的抗真菌制剂。

技术实现思路

1、本发明的目的之一在于提供一类1-(2-((2,2′-二氧代-1′,4′-二氢-2′(h)-螺[吡咯烷-3,3′-喹啉]-7′-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酰胺类化合物；本发明的目的之二在于提供该类化合物的制备方法；本发明的目的之三在于提供所述化合物在制备抗病原微生物药物中的应用。

2、为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：本发明所述的1-(2-((2,2′-二氧代-1′,4′-二氢-2′(h)-螺[吡咯烷-3,3′-喹啉]-7′-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酰胺类化合物结构如通式1所示：

3、

4、式中r1为各种取代的芳环、噻唑、萘环、脂肪链等，r2为氢或脂肪链。具体地说，通式1所示的化合物为下述化合物的任意一种：

5、

6、

7、上述化合物的合成方法，按如scheme1所示：

8、

9、具体地说，上述scheme1反应条件如下：

10、a.化合物2与氯乙酰氯经取代反应生成化合物4。溶剂为冰醋酸，化合物2与氯乙酰氯的摩尔比为1：1.5～2，0℃反应5～6h。

11、b.化合物5分别与各种取代胺类6a-6p经酸胺缩合反应，随后脱boc生成化合物7a-7p。溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷、四氢呋喃等，优选二氯甲烷，化合物5与各种取代胺类6a-6p的摩尔比为1：1.2，室温反应5～6h后，加入三氟乙酸反应2h。

12、c.化合物4分别与化合物7a-7p经取代反应生成最终化合物1。溶剂为三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃等，优选乙腈；化合物4与化合物7a-7p的摩尔比为1：1.1，80℃下反应10～12h。

13、本领域普通技术人员均可按上述公开的制备方法制得相应的化合物。

14、上述1-(2-((2,2′-二氧代-1′,4′-二氢-2′(h)-螺[吡咯烷-3,3′-喹啉]-7′-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酰胺类类化合物在制备抗病原微生物药物中的应用。所述微生物为病原细菌或病原真菌，如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、变形杆菌、铜绿色假单胞菌；白色念珠菌、新型隐球菌、黄曲霉菌、烟曲霉菌等。

技术特征：

1.本发明的1-(2-((2,2'-二氧基-1'，4'-二氢-2'(h)-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-7'-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酰胺类化合物，其特征结构如通式1所示：

2.如权利要求1所述，1-(2-((2,2'-二氧基-1'，4'-二氢-2'(h)-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-7'-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酰胺类化合物的具体结构如下所示：

3.如权利要求1所述的化合物在制备抗病原微生物药物中的应用。所述微生物为病原细菌或病原真菌，包括大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、变形杆菌、铜绿色假单胞菌；白色念珠菌、新型隐球菌、黄曲霉菌、烟曲霉菌；耐氟康唑白色念珠菌、耐氟康唑烟曲霉菌、耐氟康唑新型隐球菌、耐氟康唑黄曲霉菌、耐米卡芬净白色念珠菌。

4.如权利要求1所述的化合物在几丁质合成酶抑制剂药物中的应用。

技术总结
本文公开了1‑(2‑((2,2'‑二氧基‑1'，4'‑二氢‑2'(H)‑螺[吡咯烷‑3,3'‑喹啉]‑7'‑基(氨基)‑2‑氧代乙基)哌啶‑4‑甲酰胺类化合物的制备方法及与应用，所述化合物的结构如通式1所示：式中R1为各种取代的芳环、噻唑、萘环、脂肪链等，R2为氢或脂肪链。经生物活性测试实验证明，部分化合物对几丁质合成酶有明显的抑制作用，且对白色念珠菌、黄曲霉菌、新型隐球菌和烟曲霉菌等真菌表现出较强的抑制活性，同时，对耐氟康唑白色念珠菌、耐氟康唑新型隐球菌、耐米卡芬净白色念珠菌等变异菌体也具有一定的抑制活性，该系列的部分化合物可用于制备抗真菌的新型药物，来解决临床上抗真菌药物种类少和耐药性严重的问题。药物制备的原料廉价易得，合成步骤简单，对于抗真菌感染方面的应用具有重要意义。

技术研发人员：吉庆刚,徐亚杰
受保护的技术使用者：西南大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23