微针、制备方法、微针贴片及应用

本发明涉及一种微针、制备方法、微针贴片及应用。

背景技术：

1、创面的修复一直是医学发展和临床治疗的焦点。经典的伤口愈合可分为四个阶段：止血期、炎症期、增殖期和重塑期，并且各个阶段均伴有免疫调节。免疫调控紊乱往往会导致炎症加剧，炎症期延长，甚至由于细菌感染形成生物被膜，从而使创面无法愈合，最终导致皮肤功能受损和瘢痕形成。传统的创面治疗方案主要针对炎症期的免疫微环境进行调控，然而诸如细菌生物被膜等生物屏障会限制药物的治疗效果。

2、微针体系已经越来越多的被应用于药物透皮递送治疗各种疾病，例如癌症、肥胖、感染等。目前微针种类及功能繁多，但尚无一种微针同时针对创面愈合不同阶段进行免疫调控以及皮肤功能的修复，导致创面愈合缓慢或难以愈合，创面愈合后产生疤痕。因此当前迫切需要一种新的可以针对创面愈合各个阶段进行针对性调控，促进创面更快愈合，修复皮肤正常功能、防止疤痕产生的微针贴片。

技术实现思路

1、本发明解决的技术问题在于克服了现有微针不能对针对创面愈合不同阶段进行免疫调控以及皮肤功能的修复，导致创面愈合缓慢或难以愈合，创面愈合后产生疤痕的缺陷，提供了一种微针、制备方法、微针贴片及应用。本发明的微针贴片进行程序性调控，促进创面更快愈合，修复皮肤正常功能、防止或减少疤痕产生；对已形成的增生性疤痕有显著减轻的效果。

2、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、本发明提供了一种微针，其包括交联的亲水性聚合物的外壳，填充在所述外壳围成的空腔中的带负电的物质，以及设在所述外壳的外表面和/或壳层中的维替泊芬；所述交联的亲水性聚合物包括多个炎症响应性连接基。

4、本发明中，所述炎症响应性连接基是指对炎症相关条件可裂解的化学键，所述炎症相关条件包括但不限于以下条件中的一种或多种：活性氧(ros)浓度增加、ph低于6、缺氧、和炎症相关的酶和/或小分子的浓度增加，优选为活性氧(ros)浓度增加。

5、其中，所述炎症相关条件为活性氧(ros)浓度增加时，所述炎症响应性连接基较佳地为芳基硼酸酯基、苯基硼酸基、苯基硼酸酯基、硫醚基、硒键、碲键、硫缩酮基和草酸芳香酯基中的一种或多种。

6、本发明的一较佳实施方式中，所述炎症响应性连接基为n1-(4-溴苄基)-n3-(4-溴苯基)-n1,n1,n3,n3-四甲基丙烷-1,3-二胺(tspba)与聚乙烯醇pva发生交联反应形成的基团。

7、本发明中，本领域技术人员可以理解，所述交联的亲水性聚合物是指亲水性聚合物和交联剂发生交联反应形成所述炎症响应性连接基得到。

8、其中，所述亲水性聚合物可为本领域常规，较佳地为聚乙烯醇(pva)、纤维素、透明质酸、聚赖氨酸和聚乙二醇中的一种或多种，更佳地为pva，更佳地为1795型pva。

9、所述pva的重均分子量可为本领域常规，较佳地为70-80kda，更佳地为75kda。

10、所述pva的醇解度可为本领域常规，较佳地为92～94％。

11、其中，所述交联剂可为本领域常规的能形成如上所述的炎症响应性连接基的交联剂，较佳地为n1-(4-溴苄基)-n3-(4-溴苯基)-n1,n1,n3,n3-四甲基丙烷-1,3-二胺(tspba)。

12、其中，所述亲水性聚合物和所述交联剂的质量比较佳地设置成使所述外壳在10～30h内降解即可，更佳地使所述外壳在20～28h降解，例如24h。

13、发明人创造性地研究发现，微针外壳在上述时间内降解能够更好地实现维替泊芬和带负电的凝胶在创面愈合的不同阶段分别进行针对性调控愈合，达到更好的创口愈合和防止疤痕产生的效果。

14、其中，在某些较佳实施例中，所述亲水性聚合物和所述交联剂的质量比为(1～3):1，更佳地为2:1。

15、本发明的一些较佳实施方式中，所述交联的亲水性聚合物由pva和n1-(4-溴苄基)-n3-(4-溴苯基)-n1,n1,n3,n3-四甲基丙烷-1,3-二胺(tspba)交联反应得到，其中所述pva和所述tspba的质量比为2:1。

16、本发明中，所述外壳的厚度较佳地设置成使所述外壳10～30h内降解即可，更佳地使所述外壳在20～28h降解，例如24h。

17、本发明的某些较佳实施例中，所述外壳的厚度为10～20μm。

18、本发明的某些较佳实施方案中，所述外壳的厚度为10～20μm，所述交联的亲水性聚合物由pva和n1-(4-溴苄基)-n3-(4-溴苯基)-n1,n1,n3,n3-四甲基丙烷-1,3-二胺(tspba)交联反应得到，其中所述pva和所述tspba的质量比为2:1。

19、本发明中，所述维替泊芬为本领域常规，其分子式为c41h42n4o8，化学名称为9-甲基(i)和13-甲基(ii)反式-(±)-18-乙烯-4,4a-二氢-3,4-双(甲酯基)-4a,8,14,19-四甲基-23h,25h-苯卟啉-9,13-二丙酯。维替泊芬的化学式可如下式(1)或式(2)所示：

20、

21、

22、本发明中，所述维替泊芬较佳地负载在所述外壳的外表面。

23、本发明中，本领域技术人员均了解，部分的炎症因子带有正电，所述带负电的物质暴露后能够吸附炎症并中和炎症因子。

24、本发明中，所述带负电的物质的存在形态较佳地为凝胶。

25、本发明中，所述带负电的物质可为本领域常规带有负电荷能够吸附并中和炎症因子的物质，较佳地包括带负电的单体和连接所述带负电单体的非炎症响应性连接基。

26、其中，所述带负电的单体可为本领域常规，较佳地为选自肝素、肝素衍生物和糖胺聚糖中的一种或多种，更佳地为肝素。

27、所述肝素即为本领域常规的由葡萄糖胺，l-艾杜糖醛苷、n-乙酰葡萄糖胺和d-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂，重均分子量在1200～40000。

28、其中，所述非炎症响应性连接基可为本领域常规的在如上所述的炎症条件下不会裂解、其他条件下可引发断裂的连接基，较佳地为光响应性连接基。

29、所述光响应性连接基可为本领域常规的在光照条件下可裂解的连接基，较佳地为双键修饰的所述带负电单体和光引发剂经光照引发交联反应所得基团。

30、本发明的所述带负电的物质包含如上所述的非炎症响应性连接基，例如光响应性连接基时，其在炎症条件下不会降解，但是在外部条件如光照条件下可以降解，使所述带负电的物质在降解后流动性增强，更便于清除。

31、所述双键修饰的带负电单体可由所述带负电单体和双键修饰剂反应后得到。

32、所述双键修饰剂可为本领域常规，较佳地为二甲基丙烯酸乙二醇酯(egdma)。

33、所述双键修饰的带负电单体中的双键修饰率可为本领域常规，较佳地为15～30％，更佳地为20％，所述双键修饰率指的是接枝的双键与总的可接枝的羧基的摩尔比。

34、所述双键修饰剂与所述带负电单体的质量比可为本领域常规，较佳地为0.5～4％，更佳地为1～2％。

35、所述光响应性连接基中，所述光引发剂可为本领域常规，较佳地为光引发剂2959、光引发剂mbf、tpo光引发剂、907光引发剂、184光引发剂、itx光引发剂中的一种或多种，更佳地为光引发剂2959。

36、所述光响应性连接基中，所述光引发剂与所述带负电单体的质量比可为本领域常规，较佳地为0.5～4％，更佳地为1～2％。

37、所述光响应性连接基中，所述光照可采用本领域常规波长的光，较佳地为紫外光。

38、本发明某一较佳实施例中，所述带负电的物质为肝素和egdma反应后再与光引发剂2959在紫外光照射下进行交联反应所得，所述egdma与所述肝素的质量比为1～2％，所述光引发剂2959与所述肝素的质量比为1～2％。

39、本发明中，所述亲水性聚合物、所述带负电的物质和所述维替泊芬的质量比较佳地为(0.15～0.35):1:(0.0008～0.0025)，更佳地为0.26:1:0.0012。

40、本发明某一较佳实施例中，所述亲水性聚合物为pva，所述带负电的物质包含肝素，所述pva、所述肝素和所述维替泊芬的质量比为0.26:1:0.0012。

41、本发明中，所述微针的形状可为本领域常规，较佳地为圆锥形微针。

42、其中，所述圆锥形微针的长度可为本领域常规，较佳地为400～800μm，更佳地为500～700μm，进一步更佳地为600μm。

43、其中，所述圆锥形微针的底面圆半径可为本领域常规，较佳地为200～400μm，更佳地为300μm。

44、其中，所述圆锥形微针的尖端直径可为本领域常规，较佳地为7～15μm，更佳地为10μm。

45、本发明还提供了一种如上所述的微针的制备方法，其包括如下步骤：

46、s1：将所述带负电的物质填充到所述外壳的空腔中；

47、s2：将所述维替泊芬施加到所述外壳的外表面即可；

48、其中s1和s2的顺序不分先后。

49、本发明中，较佳地，先进行s1再进行s2。

50、s1中，所述填充可采用本领域常规的方法进行，较佳地为真空填充。

51、s1中，所述带负电的物质包括带负电的单体和连接所述带负电单体的光响应性连接基时，较佳地，将所述带负电的单体和所述双键修饰剂混合后再加入所述光引发剂，所得混合物填充到所述外壳的空腔中，再经光照交联形成凝胶即可。

52、其中，所述光照之前较佳地还进行干燥的步骤。

53、所述干燥步骤较佳地无光条件下进行自然干燥。

54、s2中，所述施加的方法可为本领域常规，较佳地将含维替泊芬的溶液施加到所述外壳的外表面，干燥即可。

55、本领域技术人员常规均理解，维替泊芬溶液施在所述外壳上具有渗透性，施加到外壳的外表面，最终会有部分的维替泊芬渗透到外壳的壳层中。

56、其中，所述含维替泊芬的溶液中的溶剂可为本领域常规的能溶解所述维替泊芬的溶剂，较佳地为四氢呋喃。

57、其中，所述含维替泊芬的溶液中维替泊芬的浓度可为本领域常规，较佳地为1～5g/l，更佳地为3g/l。

58、其中，所述施加较佳地为滴加。

59、本发明中，所述外壳的制备方法可为本领域常规，较佳地为将所述亲水性聚合物和含所述炎症响应性连接基的交联剂混合后填充到微针模具，经交联反应后即得。

60、其中，较佳地，所述亲水性聚合物溶解到水中形成所述亲水性聚合物的溶液，再和所述交联剂混合。

61、所述亲水性聚合物的溶液中，所述亲水性聚合物的浓度为1～5％，更佳地为2％，其中百分比为所述亲水性聚合物在所述亲水性聚合物的溶液中所占的质量百分比。

62、其中，较佳地，将所述交联剂先溶解到水中形成含所述交联剂的溶液，再和所述亲水性聚合物混合。

63、所述交联剂的溶液中所述交联剂的浓度可为本领域常规，较佳地为1～5％，更佳地为2％，其中百分比为所述交联剂在所述交联剂的溶液中所占的质量百分比。

64、本发明还提供了一种微针贴片，其包括多个如上所述的微针。

65、本发明中，所述微针贴片较佳地还包括被衬，所述微针设置在所述被衬的一侧。

66、其中，所述被衬的材料较佳地为如上所述的带负电的物质。

67、其中，较佳地，所述被衬另一侧还覆有贴纸或胶带。

68、本发明中，所述微针的排列方式可为本领域常规，较佳地为阵列排布，更佳地为矩阵排布。

69、其中，所述矩阵排布的方式较佳地为32×32。

70、其中，所述阵列排布的中心间距可为本领域常规，较佳地为400～800μm，更佳地为600μm。

71、本发明中，一个所述微针贴片中所述维替泊芬的总含量较佳地为80～160μg，更佳地为100～140μg，进一步更佳地为120μg。

72、本发明中，一个所述微针贴片中，所述带负电的物质的含量较佳地为0.05～0.15g，更佳地为0.1g。

73、本发明中，一个所述微针贴片中，所述亲水性聚合物的含量较佳地为0.015～0.035g，更佳地为0.0267g。

74、本发明还提供了一种如上所述的微针或微针贴片在制备伤口愈合药械中的应用。

75、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

76、本发明所用试剂和原料均市售可得。

77、本发明的积极进步效果在于：本发明的微针和含本发明微针的微针贴片能够促进创面更快愈合，在第7天时创面面积已缩小至25％以下，在光照条件下，14天已基本完全愈合；修复皮肤正常功能、防止或减少疤痕产生；对糖尿病创面的治疗效果显著，促进创面更快、无疤愈合；对已形成的增生性疤痕有显著的减轻效果，经治疗后几乎接近正常皮肤。

技术特征：

1.一种微针，其特征在于，其包括交联的亲水性聚合物的外壳，填充在所述外壳围成的空腔中的带负电的物质，以及设在所述外壳外表面和/或壳层中的维替泊芬；所述交联的亲水性聚合物包括多个炎症响应性连接基。

2.如权利要求1所述的微针，其特征在于，所述炎症响应性连接基为对炎症相关条件可裂解的化学键，所述炎症相关条件包括但不限于以下条件中的一种或多种：活性氧浓度增加、ph低于6、缺氧、和炎症相关的酶和/或小分子的浓度增加，优选为活性氧浓度增加；

3.如权利要求2所述的微针，其特征在于，所述外壳的厚度为10～20μm，所述交联的亲水性聚合物经pva和tspba交联反应得到，其中所述pva和所述tspba的质量比为2:1。

4.如权利要求1所述的微针，其特征在于，所述带负电的物质的形态为凝胶；

5.如权利要求4所述的微针，其特征在于，所述带负电的物质为肝素和egdma反应后再与光引发剂2959在紫外光照射下进行交联反应所得化合物，所述egdma与所述肝素的质量比为1～2％，所述光引发剂2959与所述肝素的质量比为1～2％。

6.如权利要求1所述的微针，其特征在于，所述微针的形状为圆锥形微针；

7.一种如权利要求1～6中任一项所述的微针的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：

8.一种如权利要求7所述的制备方法得到的微针。

9.一种微针贴片，其特征在于，其包括如权利要求1～6和8中任一项所述的微针；

10.一种如权利要求1～6和9中任一项所述的微针或权利要求9所述的微针贴片在制备伤口愈合药械中的应用。

技术总结
本发明公开了一种微针、制备方法、微针贴片及应用。本发明的微针包括交联的亲水性聚合物的外壳，填充在所述外壳围成的空腔中的带负电的物质，以及设在所述外壳外表面和/或壳层中的维替泊芬；所述交联的亲水性聚合物包括多个炎症响应性连接基。含本发明微针的微针贴片进行程序性调控，促进创面更快愈合，修复皮肤正常功能、防止或减少疤痕产生；对已形成的增生性疤痕有显著减轻的效果。

技术研发人员：顾臻,张宇琪,王慎强,张颖
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23