一种三氮唑酰胺类化合物、其制备方法和其应用

本发明涉及医药化合物，具体地说，涉及一种三氮唑酰胺类化合物、其制备方法和其应用。

背景技术：

1、白色念珠菌感染一直以来都是临床上亟需解决的一大难题，随着氟康唑长期大量使用导致白色念珠菌耐药性普遍产生，使得临床治疗越发困难，侵袭性白色念珠菌感染严重威胁着人类健康。近几十年来，随着住院和免疫功能低下患者的数量持续增加，侵袭性真菌感染，如侵袭性念珠菌病和曲霉菌病，每年有数百万患者的生命收到了威胁。临床上用于抗真菌的药物主要包括氮唑类、多烯类和棘白菌素类药物，其中氮唑类抗真菌药是目前临床使用最多的药物，具有广谱抗真菌活性和良好的口服生物利用度。

2、目前临床上使用的抗真菌药物，相较于抗肿瘤药物和抗细菌药物而言，种类十分有限，主要包括五大类：1.多烯类，以两性霉素b为代表，作用于真菌细胞膜上的麦角甾醇，破坏真菌细胞膜结构；2.烯丙胺类，以特比萘芬为代表，作用于真菌角烯鲨环氧化酶，抑制真菌细胞膜的合成；3.嘧啶类，以5-氟尿嘧啶为代表，干扰真菌dna的合成；4.棘白菌素类，以卡泊芬净为代表，作用于真菌细胞壁β-(1,3)-葡聚糖合成酶，抑制细胞壁β-(1,3)-葡聚糖合成；5.氮唑类，以氟康唑为代表，作用于真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶，抑制真菌细胞膜的合成。其中氮唑类药物是临床广泛使用的一线用药，然而该类药物存在药效低、抗菌谱窄、联合给药易引起药物间相互作用等问题。此外真菌逐渐产生耐药，也是造成药物治疗效果不佳的原因之一。因此，亟待开发新一代结构新颖、抗真菌效果明显的氮唑类化合物，以应对上述问题。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是现有技术中氮唑类药物结构单一或抗真菌效果差，为此，本发明提供了一种三氮唑酰胺类化合物、其制备方法和其应用。本发明提供的三氮唑酰胺类化合物具有较好的抑制真菌活性，进一步地还具有抗菌谱广的优点。

2、本发明提供了一种如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，

3、

4、其中，环a为5-10元杂芳基或被1个或多个ra-2取代的5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；

5、m为0、1、2、3、4或5；

6、各个ra-1和各个ra-2独立地为卤素、氰基、c1-6烷基、被一个或多个卤素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基或-c(o)c1-6烷基；

7、r2为氢或c1-6烷基；

8、各个r3独立地为卤素；

9、n为1、2、3、4或5；

10、所述如式i所示的化合物不为

11、在某一优选方案中，所述如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐里的某些取代基可进一步具有下述的定义，下文未涉及的取代基的定义如本发明任一方案所述(以下简称为“在某一优选方案中”)。

12、在某一优选方案中，环a中，所述5-10元杂芳基和所述被1个或多个ra-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基可为5-6元杂芳基，例如6元杂芳基。

13、在某一优选方案中，环a中，所述5-10元杂芳基和所述被1个或多个ra-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基的杂原子可为n。

14、在某一优选方案中，环a中，所述5-10元杂芳基和所述被1个或多个ra-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基的杂原子个数可为1个或2个；例如1个。

15、在某一优选方案中，环a中，所述5-10元杂芳基和所述被1个或多个ra-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基可为5-6元杂芳基，杂原子为n，杂原子个数为1个或2个；还可为例如

16、在某一优选方案中，各个ra-1和ra-2中，所述卤素独立地可为氟、氯、溴或碘；例如氟或氯。

17、在某一优选方案中，各个ra-1和ra-2中，所述c1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；例如甲基或叔丁基。

18、在某一优选方案中，各个ra-1和ra-2中，所述被一个或多个卤素取代的c1-6烷基中的c1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；例如甲基或叔丁基。

19、在某一优选方案中，各个ra-1和ra-2中，所述被一个或多个卤素取代的c1-6烷基中的多个独立地可为2个或3个，例如3个。

20、在某一优选方案中，各个ra-1和ra-2中，所述被一个或多个卤素取代的c1-6烷基中的卤素独立地可为氟、氯、溴或碘；例如氟。

21、在某一优选方案中，各个ra-1和ra-2中，所述被一个或多个卤素取代的c1-6烷基独立地可为

22、在某一优选方案中，各个ra-1和ra-2中，所述c1-6烷氧基独立地可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，例如甲氧基。

23、在某一优选方案中，各个ra-1和ra-2中，所述-c(o)c1-6烷基独立地可为例如

24、在某一优选方案中，r2中，所述c1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

25、在某一优选方案中，r3中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘；例如氟。

26、在某一优选方案中，环a中，为例如

27、在某一优选方案中，环a中，所述被1个或多个ra-2取代的5-10元杂芳基可为例如

28、在某一优选方案中，为例如

29、在某一优选方案中，各个ra-1独立地为f、cl、甲基、叔丁基、甲氧基、氰基、乙酰基或三氟甲基。

30、在某一优选方案中，各个ra-2独立地为卤素、未取代的c1-6烷基或者c1-6烷氧基，例如f、甲基或甲氧基。

31、在某一优选方案中，m为0、1或2。

32、在某一优选方案中，r2为氢。

33、在某一优选方案中，各个r3为f。

34、在某一优选方案中，n为2。

35、在某一优选方案中，中，m为1、2、3、4或5，且至少有1个ra-1为f。

36、优选地，其它各个ra-1独立地为卤素、c1-6烷基或被一个或多个卤素取代的c1-6烷基；优选地，其它各个ra-1独立地为卤素或c1-4烷基；例如f、cl或甲基；或者其它各个ra-1独立地为c1-4烷基；例如甲基；

37、优选地，m为1或2。

38、优选地，r2为氢。

39、优选地，各个r3为f。

40、优选地，n为2。

41、在某一优选方案中，中，m为1、2、3、4或5，且至少有1个ra-1为c1-6烷基或被一个或多个卤素取代的c1-6烷基；例如至少有1个ra-1为甲基、叔丁基或

42、优选地，m为2、3、4或5，其他各个ra-1独立地为卤素，例如f。

43、优选地，r2为氢。

44、优选地，各个r3为f。

45、优选地，n为2。

46、在某一优选方案中，环a为m为2、3、4或5。

47、优选地，各个ra-1独立地为卤素或c1-6烷基，优选地，各个ra-1独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；例如各个ra-1独立地为f、cl或甲基。

48、优选地，m为2。

49、优选地，r2为氢。

50、优选地，各个r3为f。

51、优选地，n为2。

52、在某一优选方案中，环a为m为1、2、3、4或5；ra-1为氰基。

53、优选地，m为1。

54、优选地，r2为氢。

55、优选地，各个r3为f。

56、优选地，n为2。

57、在某一优选方案中，环a为m为1、2、3、4或5；ra-1为c1-6烷氧基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；再例如甲氧基。

58、优选地，m为1。

59、优选地，r2为氢。

60、优选地，各个r3为f。

61、优选地，n为2。

62、在某一优选方案中，环a为m为1、2、3、4或5；ra-1为-c(o)c1-6烷基，例如ra-1为再例如

63、优选地，m为1。

64、优选地，r2为氢。

65、优选地，各个r3为f。

66、优选地，n为2。

67、在某一优选方案中，环a为m为0、1、2、3或4。

68、优选地，各个ra-1独立地为卤素或c1-6烷基；进一步优选为卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；例如f或甲基。

69、优选地，m为0、1或2。

70、优选地，r2为氢。

71、优选地，各个r3为f。

72、优选地，n为2。

73、在某一优选方案中，环a为5-10元杂芳基或被1个或多个ra-2取代的5-10元杂芳基。

74、优选地，所述5-10元杂芳基和被1个或多个ra-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基独立地为

75、优选地，各个ra-2独立地为卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基，优选为f、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；例如f、甲基或甲氧基。

76、优选地，r2为氢。

77、优选地，各个r3为f。

78、优选地，n为2。

79、在某一优选方案中，被1个或多个ra-2取代的5-10元杂芳基为ra-2为c1-6烷基或c1-6烷氧基；例如甲基或甲氧基。

80、优选地，r2为氢。

81、优选地，各个r3为f。

82、优选地，n为2。

83、在某一优选方案中，被1个或多个ra-2取代的5-10元杂芳基为ra-2为c1-6烷基；例如甲基

84、优选地，r2为氢。

85、优选地，各个r3为f。

86、优选地，n为2。

87、在某一优选方案中所述如式i所示化合物可为以下任一化合物：

88、

89、

90、

91、本发明提供了一种药物组合物，其包括上述如式i所示化合物或其药学上可接受的盐和药用辅料。

92、本发明提供了一种上述化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物在制备抗真菌药物的用途。

93、本发明提供了一种上述化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物在制备抗真菌药物中的应用。

94、所述真菌可为近平滑念珠菌、白念珠菌、热带念珠菌、耳念珠菌、光滑念珠菌、烟曲霉菌和新型隐球菌中的一种或多种；例如近平滑念珠菌22-20、白念珠菌22-19、白念珠菌5314、热带念珠菌8915、新型隐球菌22-21、耳念珠菌918、耳念珠菌919、光滑念珠菌537和烟曲霉菌7544中的一种或多种；优选为近平滑念珠菌22-20、白念珠菌22-19、白念珠菌5314、热带念珠菌8915、新型隐球菌22-21和光滑念珠菌537中的一种或多种；进一步优选为近平滑念珠菌22-20、白念珠菌22-19、白念珠菌5314、热带念珠菌8915、新型隐球菌22-21或光滑念珠菌537。

95、本发明提供了一种上述化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物在制备预防、缓解或治疗与真菌相关的疾病的药物中的用途。

96、本发明提供了一种上述化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物在制备预防、缓解或治疗与真菌相关的疾病的药物中的应用。

97、本发明提供了一种如式i所示化合物的制备方法，其包括以下步骤，在溶剂(例如n,n-二甲基甲酰胺)中，在缩合剂(例如1-羟基苯并三氮唑和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)存在下，如式i-s1所示化合物和式i-s2所示化合物发生如下式所示的酰胺化反应，得到如式i所示化合物，

98、

99、所述环a、r2、r3和n的定义如前所述。

100、本发明室温是指10-30℃，例如25℃。

101、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实施例。

102、本发明所用试剂和原料均市售可得。

103、本发明的积极进步效果在于：本发明提供本发明提供的三氮唑酰胺类化合物具有较好的抑制真菌活性，进一步地还具有抗菌谱广的优点。

技术特征：

1.一种如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，

2.如权利要求1所述如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种，

3.如权利要求2所述如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种，

4.如权利要求3所述如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种，

5.如权利要求1所述如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种，

6.如权利要求1所述如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式i所示的化合物为以下任一方案所述，

7.如权利要求1所述如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式i所示的化合物为以下方案i或ii所述，

8.如权利要求1所述如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式i所示的化合物为以下任一化合物，

9.一种药物组合物，其包括如权利要求1-8任一项所述如式i所示化合物或其药学上可接受的盐和药用辅料。

10.一种如权利要求1-8任一项所述如式i所示化合物、其药学上可接受的盐或如权利要求9所述药物组合物在制备抗真菌药物中的应用；

11.一种如权利要求1-8任一项所述如式i所示化合物、其药学上可接受的盐或如权利要求9所述药物组合物在制备预防、缓解或治疗与真菌相关的疾病的药物中的应用。

12.一种如式i所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤，在溶剂中，在缩合剂存在下，如式i-s1所示化合物和式i-s2所示化合物发生如下式所示的酰胺化反应，得到如式i所示化合物，

技术总结
本发明公开了一种三氮唑酰胺类化合物、其制备方法和其应用。本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明提供的三氮唑酰胺类化合物具有较好的抑制真菌活性，进一步地还具有抗菌谱广的优点。

技术研发人员：暴军合,谢斐,张大志,阎澜,张春春,郝雨濛,苗琦,丁子超,刘佳存,姜远英,倪廷峻弘,迟晓晨
受保护的技术使用者：中国人民解放军海军军医大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23