一种茶黄素糖基化衍生物及其制备方法和应用

本发明涉及兽用制药，具体涉及一种茶黄素糖基化衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、鸡球虫病是指由艾美耳属球虫引起的一种寄生虫病，该病对雏鸡的危害最为严重，发病率为60％～70％，病死率高达20％～30％，病情严重的死亡率可达到80％，是养鸡业最常见且危害最大的一类寄生虫病。世界公认有7种艾美耳属球虫可感染鸡，其中，柔嫩艾美耳球虫的致病性最强，对鸡群造成的影响最大。目前，治疗鸡球虫病的主要药物有聚醚离子载体类抗球虫药和化学合成类抗球虫药，但由于这些药物的大量和长期使用，导致了耐药性和药物残留等问题(李烨.鸡球虫病的研究进展[j].当代畜禽养殖业,2023,43(02):40-43)。因天然产物无残留且不易产生耐药性，从天然产物中寻找有效治疗鸡球虫病的药物成为研发趋势。

2、茶黄素是发酵茶中决定茶汤颜色和口感的一种金黄色色素，由儿茶素及其衍生物在多酚氧化酶作用下经氧化缩合而成的具有苯骈卓酚酮结构的一类化合物。现有研究表明，茶黄素具有不同于儿茶素的化学结构和更为优异的药理活性，如降血脂、抗氧化、降血糖、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、保护骨骼健康等。但未报道其具有抗球虫活性，另外由于茶黄素结构中含有大量的酚羟基结构，使其容易发生氧化、聚合或缩合，从而失去生物活性，且茶黄素口服生物利用度较差(郑艳超,於天,郑志刚,等.茶黄素生物活性与开发应用的研究进展[j].中草药,2020,51(23):6095-6101)。因此，对茶黄素进行结构修饰，以提高其稳定性和生物利用度，同时开发成为新的抗鸡球虫病的药物，具有十分重要的意义。此类研究还未见报道。

技术实现思路

1、为克服现有技术的不足，本发明的首要目的在于提供一种茶黄素糖基化衍生物。

2、本发明的另一目的在于提供所述茶黄素糖基化衍生物的制备方法。

3、本发明的再一目的在于提供所述茶黄素糖基化衍生物在鸡球虫病防治上的应用。

4、本发明的目的通过以下技术方案实现。

5、一种茶黄素糖基化衍生物，是由茶黄素与葡萄糖通过糖苷键连接而成的聚合物，结构式如下：

6、

7、一种茶黄素糖基化衍生物的制备方法，包括以下步骤：

8、(1)将茶黄素用溶剂溶解，再加入溴化苄和碳酸钾，在氮气的保护下反应，得到中间体1；

9、(2)将步骤(1)所得中间体1用溶剂溶解，在冰浴下加入催化剂氢化钠和α-d-乙酰溴代葡萄糖，反应，得到中间体2；

10、(3)将中间体2用溶剂溶解，再加入碳酸钾，反应，得到中间体3；

11、(4)将中间体3与醋酸溶于溶剂中，再加入铂炭催化剂，通入氢气反应，得到茶黄素糖基化衍生物。

12、优选的，所述茶黄素糖基化衍生物的制备方法，包括以下步骤：

13、(1)茶黄素酚羟基保护：将茶黄素用溶剂n,n-二甲基甲酰胺溶解，加入溴化苄和碳酸钾，在氮气的保护下，在室温下搅拌反应，反应结束后，经硅胶吸附再洗脱，蒸去洗脱剂得到中间体1。

14、进一步优选的，所述茶黄素、溴化苄和碳酸钾的质量比为1:(2.5-3):(1.5-2)，n,n-二甲基甲酰胺与茶黄素体积质量比为10-15ml/g，搅拌速度为100-200r/min，反应时间为2-4h，硅胶用量为茶黄素用量的20-30倍，吸附时间4-8h，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯:甲醇＝(3-5):(2-3):1，与硅胶体积质量比为3-5：1ml/g。

15、(2)糖基衍生：将步骤(1)所得中间体1用n,n-二甲基甲酰胺溶解，在冰浴下，加入催化剂氢化钠，加入α-d-乙酰溴代葡萄糖，室温下搅拌反应，反应结束后，经硅胶吸附再洗脱，蒸去洗脱剂得到中间体2。

16、进一步优选的，所述中间体1、α-d-乙酰溴代葡萄糖和氢化钠的质量比为1:(0.7-1.4):(0.04-0.06)，n,n-二甲基甲酰胺与中间体1的体积质量比为

17、10-15ml/g，搅拌速度为100-200r/min，反应时间为10-15h，硅胶用量为中间体1用量的20-30倍，吸附时间4-8h，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝(2-3):1，与硅胶体积质量比为3-5：1ml/g。

18、(3)脱除乙酰基：将中间体2用无水乙醇溶解，并加入碳酸钾，搅拌反应，反应结束后，经过滤、滤液蒸去溶剂得到中间体3。

19、进一步优选的，所述中间体2与碳酸钾的质量比为1:(1-1.5)，无水乙醇与中间体2的体积质量比为10-15ml/g，搅拌速度为100-200r/min，反应时间为3-5h。

20、(4)酚羟基脱保护：将中间体3与醋酸溶于甲醇中，加入铂炭催化剂，通入氢气，在一定温度下反应，待反应结束后，经硅胶吸附再洗脱，蒸去洗脱剂即得茶黄素糖基化衍生物。

21、进一步优选的，所述醋酸与中间体3质量体积比为5-10ml/g、甲醇与中间体3质量体积比为25-40ml/g、铂炭催化剂为中间体3质量的0.15-0.3倍，温度50-70℃，反应10-15h，硅胶用量为中间体3用量的20-30倍，吸附时间4-8h，洗脱剂为乙酸乙酯：甲醇＝1:(2-3)，与硅胶体积质量比为3-5：1ml/g。

22、以上所述的一种茶黄素糖基化衍生物在制备抗球虫病饲料或药物中的应用。

23、以上的茶黄素糖基化衍生物具有良好的抗鸡球虫病作用，可用于鸡球虫病的防治。

24、本发明的原理：在氮气保护下，利用溴化苄对茶黄素结构中的酚羟基进行保护，暴露醇羟基与α-d-乙酰溴代葡萄糖发生取代反应，形成糖苷键，将乙酰化葡萄糖引入到茶黄素中，最后脱去乙酰基和苄基，制得茶黄素糖基化衍生物。

25、本发明相对于现有技术具有以下优势和效果：

26、(1)本发明将对茶黄素进行糖基化修饰，提高其稳定性和生物利用度。

27、(2)本发明制备条件温和，工艺简单，适合于工业化生产。

28、(3)本发明提供的茶黄素糖基化衍生物具有抗鸡球虫作用，对鸡球虫病有良好的防治效果。

技术特征：

1.一种茶黄素糖基化衍生物，其特征在于，结构式如下：

2.制备权利要求1所述的一种茶黄素糖基化衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的一种茶黄素糖基化衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

4.根据权利要求2或3所述一种茶黄素糖基化衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述茶黄素、溴化苄和碳酸钾的质量比为1:(2.5-3):(1.5-2)；步骤(2)中，所述中间体1、α-d-乙酰溴代葡萄糖和氢化钠的质量比为1:(0.7-1.4):(0.04-0.06)。

5.根据权利要求3所述一种茶黄素糖基化衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，n,n-二甲基甲酰胺与茶黄素体积质量比为10-15ml/g，搅拌速度为100-200r/min，反应时间为2-4h。

6.根据权利要求3所述一种茶黄素糖基化衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，n,n-二甲基甲酰胺与中间体1的体积质量比为10-15ml/g，搅拌速度为100-200r/min，反应时间为10-15h。

7.根据权利要求3所述一种茶黄素糖基化衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述中间体2与碳酸钾的质量比为1:(1-1.5)，无水乙醇与中间体2的体积质量比为10-15ml/g，搅拌速度为100-200r/min，反应时间为3-5h。

8.根据权利要求3所述一种茶黄素糖基化衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，反应温度为50-70℃，反应时间为10-15h。

9.根据权利要求3所述一种茶黄素糖基化衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述醋酸与中间体3体积质量比为5-10ml/g，甲醇与中间体3体积质量比为25-40ml/g，铂炭催化剂为中间体3质量的0.15-0.3倍。

10.权利要求1所述的一种茶黄素糖基化衍生物在制备抗球虫病饲料或药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种茶黄素糖基化衍生物及其制备方法和应用，涉及兽用制药技术领域。该茶黄素糖基化衍生物是由茶黄素与葡萄糖通过糖苷键连接而成的聚合物。所述茶黄素糖基化衍生物的制备方法包括酚羟基的保护、引入糖基、乙酰基的脱除、酚羟基脱保护。本发明的茶黄素糖基化衍生物具有良好的抗鸡球虫病作用，可用于鸡球虫病的防治。

技术研发人员：叶勇,刘学峦,陈玉玲
受保护的技术使用者：华南理工大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23