B细胞成熟抗原结合蛋白的制作方法
背景技术：
1、癌症是仅次于冠心病的人类第二大死亡原因。全世界每年有数百万人死于癌症。仅在美国，癌症每年就导致远远超过50万人死亡，每年诊断出约140万例新病例。由心脏病导致的死亡正在显著下降，而由癌症导致的死亡却一直在上升。到下个世纪初叶，预计癌症将成为首要的死亡原因。
2、而且，即使对于那些最初在原发性癌症中幸存下来的癌症患者，通常的经验也表明他们的生活发生了巨大变化。许多癌症患者由于意识到复发或治疗失败的可能而引发强烈的焦虑感。许多癌症患者在治疗后会出现明显的身体虚弱。
3、一般而言，控制致死性最强的癌症中的根本问题是缺乏有效且无毒性的全身疗法。癌症是一种复杂的疾病，其特征在于导致不受控制的细胞生长的遗传突变。癌细胞存在于所有生物体中，在正常情况下，癌细胞的过度生长受到各种生理因素的严格调节。
技术实现思路
1、本公开提供了单结构域b细胞成熟抗原(bcma)结合蛋白，其可用于诊断和治疗与bcma的表达相关的适应症。
2、本文提供了一种单结构域b细胞成熟剂(bcma)结合蛋白，其包含互补决定区cdr1、cdr2和cdr3，其中(a)cdr1的氨基酸序列以x1x2x3x4x5x6x7px8g(seq id no:1)示出，其中x1为t或s；x2为n、d或s；x3为i、d、q、h、v或e；x4为f、s、e、a、t、m、v、i、d、q、p、r或g；x5为s、m、r或n；x6为i、k、s、t、r、e、d、n、v、h、l、a、q或g；x7为s、t、y、r或n；且x8为m、g或y；(b)cdr2的氨基酸序列以aix9gx10x11tx12yadsvk(seq id no:2)示出，其中x9为h、n或s；x10为f、g、k、r、p、d、q、h、e、n、t、s、a、i、l或v；x11为s、q、e、t、k或d；且x12为l、v、i、f、y或w；且(c)cdr3的氨基酸序列以vpwgx13yhpx14x15vx16(seq id no:3)示出，其中x13为d、i、t、k、r、a、e、s或y；x14为r、g、l、k、t、q、s或n；x15为n、k、e、v、r、m或d；且x16为y、a、v、k、h、l、m、t、r、q、c、s或n。
3、在一个实施方案中，所述cdr1不包含seq id no:473的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述cdr2不包含seq id no:474的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述cdr3不包含seq id no:475的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述cdr1和cdr2分别不包含seq id no:473和474的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述cdr1和cdr3分别不包含seq id no:473和475的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述cdr2和cdr3分别不包含seq id no:474和475的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述cdr1、cdr2和cdr3分别不包含seq id no:473、474和475的氨基酸序列。
4、本文提供了一种单结构域bcma结合蛋白，其中所述蛋白质包含下式：f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4，其中r1为seq id no:1；r2为seq id no:2；且r3为seq id no:3；并且其中f1、f2、f3和f4是选择的框架残基，使得所述蛋白质与seq id no:346或472所示的氨基酸序列约百分之八十(80％)至约99％相同。本文提供了一种单结构域bcma结合蛋白，其中所述蛋白质包含下式：f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4，其中r1为seq id no:1；r2为seq id no:2；且r3为seq id no:3；并且其中f1、f2、f3和f4是选择的框架残基，使得所述蛋白质与seq id no:346或472所示的氨基酸序列约80％至约90％相同。在一个实施方案中，所述单结构域bcma结合蛋白的氨基酸序列不包含seq id no:472。
5、在一些非限制性实例中，r1包含如seq id no:4-117中任一个所示的氨基酸序列。
6、在一些非限制性实例中，r2包含如seq id no:118-231中任一个所示的氨基酸序列。
7、在一些非限制性实例中，r3包含如seq id no:232-345中任一个所示的氨基酸序列。
8、在其他非限制性实例中，所述蛋白质包含如seq id no:346-460中任一个所示的氨基酸序列。
9、在单结构域bcma结合蛋白中，f1可包含seq id no:461或462。
10、在单结构域bcma结合蛋白中，f2可包含seq id no:463。
11、在单结构域bcma结合蛋白中，f3可包含seq id no:464或465。
12、在单结构域bcma结合蛋白中，其中f4可包含seq id no:466或467。
13、在一个非限制性实例中，r1包含seq id no:76、114、115、116或117。在一个非限制性实例中，r1包含seq id no:76。
14、在一个非限制性实例中，r1包含seq id no:76，r2是seq id no:190，且r3是seqid no:304。
15、在一个非限制性实例中，r1包含seq id no:114，r2包含seq idno:228，且r3包含seq id no:342。
16、在一个非限制性实例中，r1包含seq id no:115，r2包含seq id no:229，且r3包含seq id no:343。
17、在一个非限制性实例中，r1包含seq id no:117，r2包含seq id no:231，且r3包含seq id no:345。
18、在一个非限制性实例中，r1包含seq id no:116，r2包含seq id no:230，且r3包含seq id no:344。
19、结构域bcma结合蛋白的消除半衰期可以是至少12小时、至少20小时、至少25小时、至少30小时、至少35小时、至少40小时、至少45小时、至少50小时、至少100小时或更长。在一些实施方案中，所述单结构域bcma结合蛋白进一步包含fc结构域。在一些实施方案中，所述单结构域bcma结合蛋白进一步包含抗癌剂。
20、本文提供了单结构域bcma结合蛋白亲本美洲驼抗bcma 253bh10 seq id no:472或该美洲驼序列的人源化形式bh2t，seq id no 346，其中选自cdr1的氨基酸位置26、27、28、29、30、31、32和34，cdr2的位置52、54、55和57，以及cdr3的位置101、105、106和108的一个或多个氨基酸残基被置换，其中氨基酸位置26如果被置换，则被s置换；氨基酸位置27如果被置换，则被d或s置换；氨基酸位置28如果被置换，则被d、q、h、v或e置换；氨基酸位置29如果被置换，则被s、e、a、t、m、v、i、d、q、d、p、r或g置换；氨基酸位置30如果被置换，则被m、r或n置换；氨基酸位置31如果被置换，则被k、s、t、r、e、d、n、v、h、l、a、q或g置换；氨基酸位置32如果被置换，则被t、y、r或n置换；氨基酸位置34如果被置换，则被g或y置换；氨基酸位置52如果被置换，则被n或s置换；氨基酸位置54如果被置换，则被g、k、r、p、d、q、h、e、n、t、s、a、i、l或v置换；氨基酸位置55如果被置换，则被q、e、t、k或d置换；氨基酸位置57如果被置换，则被v、i、f、y或w置换；氨基酸位置101如果被置换，则被i、t、k、r、a、e、s或y置换；氨基酸位置105如果被置换，则被g、l、k、t、q、s或n置换；氨基酸位置106如果被置换，则被k、e、v、r、m或d置换；并且氨基酸位置108如果被置换，则被a、v、k、h、l、m、t、r、q、c、s或n置换。
21、这样的单结构域bcma结合蛋白可以是人的、人源化的、亲和力成熟的或其组合。
22、本文提供了一种在有需要的受试者中治疗或改善b细胞谱系癌症的方法，其包括向所述受试者施用本文所述的单结构域bcma结合蛋白。
23、本文提供了包含本文所述的单结构域bcma结合蛋白的多特异性结合蛋白。
24、本文提供了一种在有需要的受试者中治疗或改善b细胞谱系癌症的方法，其包括向所述受试者施用本文所述的多特异性结合蛋白。
25、所述b细胞谱系癌症可以是原发性癌症或转移性癌症。
26、将用本文所述方法治疗的b细胞谱系癌症可以是多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤。
27、援引并入
28、本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
技术特征：
1.一种单结构域b细胞成熟剂(bcma)结合蛋白，其包含互补决定区cdr1、cdr2和cdr3，其中
2.根据权利要求1所述的单结构域bcma结合蛋白，其中所述蛋白质包含下式：
3.根据权利要求2所述的单结构域bcma结合蛋白，其中r1包含seq id no:4-117中任一个所示的氨基酸序列。
4.根据权利要求2所述的单结构域bcma结合蛋白，其中r2包含seq id no:118-231中任一个所示的氨基酸序列。
5.根据权利要求2所述的单结构域bcma结合蛋白，其中r3包含seq id no:232-345中任一个所示的氨基酸序列。
6.根据权利要求2所述的单结构域bcma结合蛋白，其中所述蛋白质包含seq id no:346-460中任一个所示的氨基酸序列。
7.包含cdr1、cdr2和cdr3的单结构域bcma结合蛋白，其包含seq id no:346或472所示的序列，其中选自cdr1的氨基酸位置26、27、28、29、30、31、32和34，cdr2的位置52、54、55和57，以及cdr3的位置101、105、106和108的一个或多个氨基酸残基被置换，其中
8.一种在有需要的受试者中治疗或改善b细胞谱系癌症的方法，其包括向所述受试者施用根据权利要求1-7中任一项的单结构域bcma结合蛋白。
9.一种多特异性结合蛋白，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的单结构域bcma结合蛋白。
10.一种在有需要的受试者中治疗或改善b细胞谱系癌症的方法，其包括向所述受试者施用根据权利要求9的多特异性结合蛋白。
技术总结
本文公开了B细胞成熟抗原结合蛋白，其具有改善的结合亲和力和改善的介导对表达B细胞成熟抗原(BCMA)的癌细胞的杀伤的能力。进一步提供了包含本文公开的结合蛋白的药物组合物和使用这类制剂治疗癌症或其转移的方法。
技术研发人员：霍尔格·韦舍,布莱恩·D·莱蒙,理查德·J·奥斯汀
受保护的技术使用者：哈普恩治疗公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23