一种异羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种异羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用，特别是在制备预防或治疗宫颈癌、肝癌等的药物中的应用。
背景技术：
1、据全球癌症数据统计(globcan2022)，2022年全球宫颈癌发病率和死亡率在女性癌症中位均居第4位。晚期及转移性宫颈癌依然是宫颈癌死亡率居高不下的主要原因。近年来，基于pd-l1的免疫治疗联合化疗、靶向血管内皮生长因子(vegf)的单克隆抗体可作为治疗晚期及转移性宫颈癌的治疗；组织因子单克隆抗体偶联药物是一种针对宫颈癌的抗体偶联药物。原发性肝癌包括肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，hcc)、肝胆管细胞癌和混合性肝癌三种类型，其中hcc占比75～85％。hcc通常发病隐匿，患者初诊即为晚期，只有不到三分之一的患者适合接受根治性治疗，并且治疗效果堪忧，总生存率低。目前在上市的抗肝癌小分子靶向药物大多属于口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinaseinhibitors，tkis)。
2、上述关于宫颈癌与肝癌的治疗方式在起作用的同时也可出现自身免疫副作用，且需要注射给药，患者需入院治疗，治疗成本高。还需继续寻找新的宫颈癌治疗方式，降低患者的死亡率和减轻用药负担以及提高给药的便利性。
技术实现思路
1、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(histone deacetylases，hdac)是应用于临床有效的抗肿瘤药物，异羟肟酸基团是hdac抑制剂的药效团之一，可通过与hdac的锌离子螯合发挥作用。hdac抑制剂与其他靶向抗肿瘤药物联用可对实体瘤产生抑制作用，并能降低不良反应和减少耐药性。苯并咪唑衍生物对乳腺癌、结肠癌、肝癌、宫颈癌等多种肿瘤有效，苯并咪唑环可作用于pi3kα激酶和微管等对宫颈癌、肝癌细胞产生抑制作用。
2、本发明对苯并咪唑不同位点进行修饰，设计并合成了一系列异羟肟酸类衍生物，并提供了上述化合物的制备方法，以及含这些化合物的药用组合物、其药学上可接受的盐，及其医药用途。
3、技术方案：
4、第一方面，本发明公开了一种化合物，为式(ι)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
5、
6、其中，r1选自吗啉基或1-甲基哌嗪基；
7、r2选自氢、苯乙炔基、n-叔丁基丙烯酰胺基、n,n-二甲基丙烯酰胺基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基、4-丙烯酰吗啉基、4-氯苯乙炔基、2-氯苯乙炔基、2-氟苯乙炔基、4-甲氧基苯乙炔基、4-三氟甲基苯乙炔基；
8、r3选自-conhoh、-ch＝chconhoh。
9、在一些实施例中，式(ι)所示的化合物选自：3a：n-羟基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基)苯甲酰胺
10、
11、3b：n-羟基-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基)苯甲酰胺
12、
13、3c：n-羟基-4-(5-吗啉基-1h-苯并咪唑-2-基)苯甲酰胺
14、
15、5a：(e)-4-(6-(3-(叔丁基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基)-n-羟基苯甲酰胺
16、
17、5b：(e)-4-(6-(3-氨基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基)-n-羟基苯甲酰胺
18、
19、5c：(e)-4-(6-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基)-n-羟基苯甲酰胺
20、
21、5d：(e)-4-(6-(3-氨基-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基)-n-羟基苯甲酰胺
22、
23、5e：(e)-n-羟基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(3-吗啉基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基)苯甲酰胺
24、
25、5f：4-(6-((2-氟苯基)乙炔基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基)-n-羟基苯甲酰胺
26、5g：4-(6-((4-氯苯基)乙炔基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基)-n-羟基苯甲酰胺
27、5h：n-羟基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-1h-苯并咪唑-2-基)苯甲酰胺
28、
29、5i：4-(6-((2-氯苯基)乙炔基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基)-n-羟基苯甲酰胺
30、5j：n-羟基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(苯乙炔基)-1h-苯并咪唑-2-基)苯甲酰胺
31、5k：n-羟基-4-(6-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基)苯甲酰胺
32、5l：4-(6-((2-氟苯基)乙炔基)-5-吗啉基-1h-苯并咪唑-2-基)-n-羟基苯甲酰胺
33、5m：4-(6-((4-氯苯基)乙炔基)-5-吗啉基-1h-苯并咪唑-2-基)-n-羟基苯甲酰胺
34、5n：n-羟基-4-(5-吗啉基-6-(苯乙炔基)-1h-苯并咪唑-2-基)苯甲酰胺
35、5o：4-(6-((2-氯苯基)乙炔基)-5-吗啉基-1h-苯并咪唑-2-基)-n-羟基苯甲酰胺
36、5p：n-羟基-4-(5-吗啉基-6-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-1h-苯并咪唑-2-基)苯甲酰胺
37、5q：n-羟基-4-(6-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-5-吗啉基-1h-苯并咪唑-2-基)苯甲酰胺
38、5r：(e)-3-(4-(6-((e)-3-氨基-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺
39、
40、5s：(e)-3-(4-(6-((2-氯苯基)乙炔基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺
41、
42、在一些实施例中，式(ι)所示的化合物的制备方法包括：
43、5-氯-4-碘-2-硝基苯胺与r1-h经过亲核取代反应制得化合物2；
44、化合物2与化合物3经还原、缩合得到化合物4；
45、化合物4与r2-h偶联反应得化合物5；
46、化合物5与羟胺或盐酸羟胺反应得式(ι)所示化合物；
47、其中所述化合物2、化合物3、化合物4、化合物5的化学结构式分别为：
48、
49、r4选自-cooch3、-ch＝chcooch3。
50、在一些实施例中，所述5-氯-4-碘-2-硝基苯胺是5-氯-2-硝基苯胺通过卤代反应制得。
51、进一步地，所述5-氯-4-碘-2-硝基苯胺是以5-氯-2-硝基苯胺为原料药，经n-碘代丁二酰亚胺取代反应制得。
52、在一些具体实施例中，5-氯-4-碘-2-硝基苯胺的合成路线为：
53、
54、第二方面，本发明还提供一种药物组合物，包括含有治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或辅料。
55、本发明药物组合物的剂型可以由本领域技术人员，按照药学领域的常规方法制备。例如，使活性成分与一种或多种载体(也称为辅料)混合，然后将其制成所需的剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂、气雾剂；还可以按照注射剂常规生产方法制成静脉注射或静脉注射冻干剂。
56、第三方面，本发明还提供所述化合物、药物组合物在制备预防或治疗肿瘤，尤其是宫颈癌及肝癌的药物中的应用。
57、有益效果：本发明的化合物具有如下优异的性能：本发明对苯并咪唑不同位点进行修饰，设计并合成了一系列异羟肟酸类衍生物。
58、本发明提供了一种全新的异羟肟酸类衍生物的制备方法，该制备方法的原料易得，成本低，且操作较为简单。
59、本发明中的异羟肟酸类衍生物具有良好的抗肿瘤生物活性，药理学实验结果表明，此类衍生物对宫颈癌细胞株siha、hela、caski和肝癌细胞株hepg-2有明显的抑制效果，具有良好的开发前景。
技术特征：
1.一种化合物，其特征在于，为式(ι)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(ι)所示的化合物选自：
3.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，式(ι)所示的化合物的制备方法包括：
4.权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述5-氯-4-碘-2-硝基苯胺是5-氯-2-硝基苯胺通过卤代反应制得。
5.权利要求3或4所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述5-氯-4-碘-2-硝基苯胺是以5-氯-2-硝基苯胺为原料药，经n-碘代丁二酰亚胺取代反应制得。
6.一种药物组合物，其特征在于，包括含有治疗有效量的权利要求1至2任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或辅料。
7.权利要求1至2任一项所述化合物在制备预防和/或治疗宫颈癌、肝癌的药物中的应用。
8.权利要求6所述的药物组合物在制备预防和/或治疗宫颈癌、肝癌的药物中的应用。
技术总结
本发明涉及药物化学领域，涉及一种异羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用，具体涉及一系列异羟肟酸衍生物，为式(Ι)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其制备方法，化合物以及包含有该化合物的药用组合物在制备预防或治疗宫颈癌和肝癌等的药物中的医药用途。
技术研发人员：马成,陈俊杰
受保护的技术使用者：新疆医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23