一种用于预防或治疗阿尔茨海默病的药物组合物及应用
本发明涉及一种生物医药领域，具体涉及一种用于预防或治疗阿尔茨海默病的药物组合物以及其在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
背景技术：
1、阿尔茨海默病(alzheimer’s disease，ad)是一种老年人最常见的进行性神经退行性变之一。据统计，在65岁以上老年人中，约有10-30％的老年人患有ad。迄今为止，尚无一种药物能彻底阻止或逆转ad病程，临床上用于治疗ad的药物绝大多数都为单靶点药物，包括胆碱酯酶抑制剂，n-甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂，靶向β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，aβ)的药物等。然而，ad的发病机制复杂且多样，除了传统的aβ学说和tau蛋白学说，还包括氧化应激、神经炎症、能量代谢异常等。因此针对单一靶点的药物可能并不能带来很好的疗效，开展ad多靶点治疗显得尤为重要。
2、omaveloxolone(简称omav)是第二代半人工合成的齐墩果烷三萜类化合物，被报道具有广泛的抗炎、抗氧化应激以及抗癌等生物学活性。
3、多奈哌齐是经典的用于治疗ad的胆碱酯酶抑制剂，可以减慢突触间隙乙酰胆碱的分解，从而提高乙酰胆碱的含量，从而改善ad患者的认知功能。
技术实现思路
1、发明目的
2、针对上述现有技术中存在的需求，本发明的目的在于提供了一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物组合物，所述药物组合物包含(1)omaveloxolone和(2)多奈哌齐或其药学上可接受的盐作为活性成分；此外，本发明还提供了(1)omaveloxolone和(2)多奈哌齐或其药学上可接受的盐的组合在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
3、发明人通过大量的药物筛选和实验证明，omaveloxolone和多奈哌齐或其药学上可接受的盐在改善阿尔茨海默病的病理(具体地，降低炎症因子tnf-α的分泌)方面具有明显的协同增效作用。
4、解决方案
5、为实现本发明目的，本发明采用的技术方案如下：
6、第一方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物组合物，所述药物组合物包括：
7、omaveloxolone；
8、多奈哌齐或其药学上可接受的盐；
9、以及任选地药学上可接受的辅料。
10、对于上述药物组合物：
11、可行地，所述多奈哌齐的药学上可接受的盐为多奈哌齐的盐酸盐。
12、作为优选，所述omaveloxolone与所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的摩尔比为1:(10-200)，优选为1:(20-100)，进一步优选为1:(20-50)。
13、作为优选，所述药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、稀释剂中的一种或几种；适宜作为载体、赋形剂和稀释剂的一些实例包括：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、树脂、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆(water syrup)、甲基纤维素、尼泊金甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和液状石蜡中的一种或几种。
14、在一些可行的实现方式中，药学上可接受的辅料还包括：润滑剂、润湿剂、乳化和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂等助剂。
15、在一些可行的实现方式中，所述药物组合物的给药方式为选自以下的一种或几种：口服、注射、植入、喷雾和/或吸入。
16、在一些可行的实现方式中，所述药物组合物为选自以下的制剂形式：注射剂、口服液、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、汤剂、缓控释制剂、肠溶剂、气雾剂或混悬剂。
17、第二方面，本发明提供了omaveloxolone与多奈哌齐或其药学上可接受的盐的组合在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
18、对于上述用途：
19、可行地，所述多奈哌齐的药学上可接受的盐为多奈哌齐的盐酸盐。
20、作为优选，所述组合中，所述omaveloxolone与所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的摩尔比为1:(10-200)，优选为1:(20-100)，进一步优选为1:(20-50)。
21、优选地，所述药物包含预防和/或治疗有效量的、所述omaveloxolone与所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的组合，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
22、在一些可行的实现方式中，所述药物的给药方式为选自以下的一种或几种：口服、注射、植入、喷雾和/或吸入。
23、在一些可行的实现方式中，所述药物为选自以下的制剂形式：注射剂、口服液、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、汤剂、缓控释制剂、肠溶剂、气雾剂或混悬剂。
24、可行地，受试者为哺乳动物，优选选自人、小鼠、大鼠、狗、兔、猪、猴，更优选为人类。
25、上述用途中，所述治疗阿尔茨海默病包括以下的一项或多项：
26、(1)延缓阿尔茨海默病的进展速度；
27、(2)改善阿尔茨海默病有关病症；优选地，降低阿尔茨海默病神经炎症。
28、上述用途中，所述预防和/或治疗阿尔茨海默病通过选自以下的机制来实现：降低阿尔茨海默病的炎症反应，进一步优选地，降低阿尔茨海默病的神经细胞的炎症因子tnf-α的分泌。
29、第三方面，本发明还提供了一种预防和/或治疗阿尔茨海默病的方法，其包括如下步骤：向有需要的受试者施用预防和/或治疗有效量的所述omaveloxolone与所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的组合，或者如上述第二方面所述的药物组合物。
30、可行地，所述多奈哌齐的药学上可接受的盐为多奈哌齐的盐酸盐。
31、作为优选，所施用的所述omaveloxolone与所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的摩尔比为1:(10-200)，优选为1:(20-100)，进一步优选为1:(20-50)。
32、作为优选，所述治疗阿尔茨海默病包括以下的一项或多项：
33、(1)延缓阿尔茨海默病的进展速度；
34、(2)改善阿尔茨海默病有关病症；优选地，降低阿尔茨海默病神经炎症。
35、优选地，所述预防和/或治疗阿尔茨海默病通过选自以下的机制来实现：降低阿尔茨海默病的炎症反应，进一步优选地，降低阿尔茨海默病的神经细胞的炎症因子tnf-α的分泌。
36、可行地，所述受试者为哺乳动物，优选选自人、小鼠、大鼠、狗、兔、猪、猴，更优选为人类。
37、本发明所用的术语“有效量”指有效成分经单次或多次施用于患者而给所诊断或所治疗的患者提供预期效应的量或剂量。有效量可由所参与的诊断医师作为本领域技术人员通过已知技术以及在类似情形下所得的观察结果而确定。在确定所施用有效成分的有效量或剂量时，所参与的诊断医师应考虑多种因素，所述因素包括但不限于：哺乳动物的种属；体积、年龄及一般健康；所涉及的具体疾病；该疾病的涉入程度或严重程度；个体患者的响应；所施用的具体化合物；给药模式；所施用制剂的生物利用度性质；所选择的给药方案；伴随药物疗法的使用；以及其它相关的情形。
38、有益效果
39、为开发针对阿尔茨海默病的多靶点、多通路的联合用药治疗方案，本发明的发明人通过大量的实验筛选并经过实验验证发现了在改善阿尔茨海默病的病理(具体地，降低炎症因子tnf-α的分泌)方面具有显著协同增效效应的两种化合物药物：omaveloxolone和多奈哌齐。
40、发明人发现，当将omaveloxolone和多奈哌齐以特定的比例联合应用于ad疾病细胞模型时，该ad疾病细胞模型的tnf-α分泌显著降低；并且与单独使用omaveloxolone或多奈哌齐的组别相比，omaveloxolone和多奈哌齐联合用药组在降低tnf-α的分泌方面具有明显的协同增效效应，这体现了预料不到的技术效果。鉴于tnf-α分泌水平与ad疾病进程的关系，包含omaveloxolone和多奈哌齐的药物组合有望成为ad疾病的主流治疗药物之一。
41、并且，由于omaveloxolone和多奈哌齐可能影响不同的病理过程，因此，本发明包括omaveloxolone和多奈哌齐或其药学上可接受的盐两种化合物作为活性成分的药物组合物有望成为阿尔茨海默病的有效的多靶点、多通路治疗用药，具有较好的临床应用前景。
技术特征：
1.一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述多奈哌齐的药学上可接受的盐为多奈哌齐的盐酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述omaveloxolone与所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的摩尔比为1:(10-200)，优选为1:(20-100)，进一步优选为1:(20-50)。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的给药方式为选自以下的一种或几种：口服、注射、植入、喷雾和/或吸入；
5.omaveloxolone与多奈哌齐或其药学上可接受的盐的组合在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述多奈哌齐的药学上可接受的盐为多奈哌齐的盐酸盐。
7.根据权利要求5或6所述的用途，其特征在于，所述omaveloxolone与所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的摩尔比为1:(10-200)，优选为1:(20-100)，进一步优选为1:(20-50)。
8.根据权利要求5-7任一项所述的用途，其特征在于，所述药物包含预防和/或治疗有效量的、所述omaveloxolone与所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的组合，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂；
9.根据权利要求5-8任一项所述的用途，其特征在于，所述治疗阿尔茨海默病包括以下的一项或多项：
10.根据权利要求5-9任一项所述的用途，其特征在于，所述预防和/或治疗阿尔茨海默病通过以下机制来实现：降低阿尔茨海默病的炎症反应，优选地，降低阿尔茨海默病的神经细胞的炎症因子tnf-α的分泌。
技术总结
本发明提供了一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物组合物及其在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。本发明的药物组合物包含两种化合物(即，Omaveloxolone或其药学上可接受的盐和多奈哌齐或其药学上可接受的盐)作为活性成分，这两种化合物被证实在改善阿尔茨海默病的病理(具体地，降低炎症因子TNF‑α的分泌)方面具有显著协同增效效应，并且由于它们影响不同的病理过程，因此，本发明的药物组合物有望成为阿尔茨海默病的有效的多靶点、多通路治疗用药，具有较好的临床应用前景。
技术研发人员：贾建平,刘昭君
受保护的技术使用者：首都医科大学宣武医院
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23