PAD4抑制剂及其用途的制作方法
背景技术：
1、肽基精氨酸脱亚氨酶催化肽基精氨酸翻译后修饰为肽基瓜氨酸。已知存在五种pad同工酶，其中人类同工酶之间具有45％至58％的氨基酸序列同一性，并且在每个脊椎动物直系同源基因上具有至少70％的同一性。pad具有多样的组织分布、不同的假定生理功能，并且据报道与多种疾病状态相关联。pad6被认为是唯一无催化活性的pad，并且主要在卵母细胞、卵巢和早期胚胎中表达；它被认为参与卵母细胞的细胞骨架片形成和女性生育。pad1和pad3在表皮和毛囊中表达，并且被认为参与表皮组织的角质化、毛发生长和角质层的维持。pad2更广泛地表达，并且可见于多种组织和细胞类型中，这些组织和细胞类型包括脑、脊髓、骨骼肌、脑下垂体、脾脏、中性粒细胞和巨噬细胞。它被认为参与cns的可塑性、转录调控、趋化因子信号传导和女性生殖。
2、pad4负责多种蛋白质在体外和体内的脱亚胺化或瓜氨酸化，结果导致多种疾病中多样的功能反应(jones j.e.等人，curr.opin.drug discov.devel，第12卷第5期，(2009年)，第616-627页)。典型疾病的示例包括类风湿性关节炎、中性粒细胞促成发病机制的疾病(例如血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎)以及肿瘤适应症。pad4抑制剂还可以通过表观遗传机制作为针对人类疾病的工具和治疗剂而具有更广泛的适用性。
3、pad4的抑制剂可以用于对抗类风湿性关节炎(ra)。ra是一种自身免疫性疾病，影响大约1％的人口(wegner n.等人，immunol.rev.，第233卷第1期(2010年)，第34-54页)。其特征在于关节的炎症，导致对骨和软骨的渐进性破坏。尽管结果并不一致，但在许多群体研究中已经提出pad4多态性与ra易感性之间存在微弱的遗传关联(例如kochi y.等人，ann.rheum.dis.，第70卷，(2011年)，第512-515页)。pad4(以及家族成员pad2)已在滑膜组织中检测到，在滑膜组织中它负责多种关节蛋白的脱亚胺化。据推测，在ra关节中这一过程会导致打破对瓜氨酸化底物(诸如纤维蛋白原、波形蛋白和胶原蛋白)的耐受性，并引发对这些瓜氨酸化底物的免疫应答。这些抗瓜氨酸化蛋白抗体(acpa)促成疾病发病机制，并且也可以用作针对ra的诊断测试(例如可商购获得的ccp2或环瓜氨酸化蛋白2测试)。此外，增加瓜氨酸化也可以通过直接影响若干关节和炎症介质(例如纤维蛋白原、抗凝血酶、多种趋化因子)的功能，为疾病发病机制提供额外的直接贡献。在一小部分ra患者中，可测量抗pad4抗体，这些抗体可能与疾病的更易侵蚀形式相关(darrah e等人，sci transl med.，2013年5月22日；第5卷第186期)。
4、pad4抑制剂也可用于降低多种疾病中的病理性中性粒细胞活性。研究表明，中性粒细胞胞外诱捕器(net)形成的过程(一种先天防御机制，通过该机制，中性粒细胞能够固定并杀死病原体)与组蛋白瓜氨酸化相关联，而pad4敲除小鼠中不存在这一过程(neeli i.等人，j.immunol，第180卷，(2008年)，第1895-1902页和li p.等人，j.exp.med.，第207卷第9期，(2010年)，第1853-1862页)。因此，pad4抑制剂可能适用于其中在组织中net形成促成局部损伤和疾病病理的疾病。此类疾病包括但不限于小血管炎(kessenbrock k.等人，nat.med，第15卷第6期，(2009年)，第623-625页；ohlsson sm等人，clin exp immunol.，2014年6月，第176卷第3期：第363-372页)、系统性红斑狼疮(hakkim a.等人，proc.natl.acad.sci.usa，第107卷第21期，(2010年)，第9813-9818页和villanueva e.等人，j.immunol，第187卷第1期，(2011年)，第538-552页)、溃疡性结肠炎(savchenko a.等人，pathol.int.，第61卷第5期，(2011年)，第290-297页)、囊性纤维化(dwyer m等人，jinnate immun.，2014年，第6卷第6期：第765-779页)、哮喘(dworski r.等人，j.allergyclin.immunol，第127卷第5期，(2011年)，第1260-1266页)、深静脉血栓形成(fuchs t.等人，proc.natl.acad.sci.usa，第107卷第36期，(2010年)，第15880-15885页)、牙周炎(vitkov l.等人，ultrastructural pathol，第34卷第1期，(2010年)，第25-30页)、脓毒症(clark s.r.等人，nat.med，第13卷第4期，(2007年)，第463-469页)、阑尾炎(brinkmann v.等人，science，第303卷，(2004年)，第1532-1535页)、2型糖尿病和中风。此外，证据表明，net可能促成影响皮肤的疾病例如皮肤红斑狼疮(villanueva e.等人，j.immunol，第187卷第1期，(2011年)，第538-552页)和银屑病(lin a.m.等人，j.immunol，第187卷第1期，(2011年)，第490-500页)中的病理，因此当通过全身或皮肤途径施用时，pad4抑制剂可能显示出对抗net皮肤疾病的益处。pad4抑制剂可能影响中性粒细胞内的其他功能，并且对中性粒细胞疾病具有更广泛的适用性。
5、研究已证明工具pad抑制剂(例如氯脒)在许多动物疾病模型中的疗效，这些动物疾病模型包括胶原蛋白诱导的关节炎(willis v.c等人，j.immunol，第186卷第7期，(2011年)，第4396-4404页)、葡聚糖硫酸钠(dss)诱导的实验性结肠炎(chumanevich a.a.等人，am.j.physiol.gastrointest.liver physiol，第300卷第6期，(2011年)，第g929-g938页)、易患狼疮的mrl/lpr小鼠、动脉粥样硬化和动脉血栓形成(knight js等人，circ res.，2014年3月14日；第114卷第6期：第947-956页)、脊髓修复(lange s.等人，dev.biol，第355卷第2期，(2011年)，第205-214页)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)。dss结肠炎报告还证明氯脒在体外和体内都驱动炎性细胞的凋亡，这表明pad4抑制剂在广泛的炎性疾病中可能更普遍地有效。
6、pad4抑制剂也可用于治疗癌症(slack.j.l.等人，cell.mol.life sci.，第68卷第4期，(2011年)，第709-720页)。pad4的过表达已在多种癌症中得到证实(chang x.等人，bmccancer，第9卷，(2009年)，文章编号40)。通过观察到在参与细胞周期阻滞和凋亡诱导的p53靶基因(诸如p21)的启动子处pad4将组蛋白中的精氨酸残基瓜氨酸化，已表明pad4抑制剂的抗增殖作用(li p.等人，mol.cell biol，第28卷第15期，(2008年)，第4745-4758页)。
7、pad4在将组蛋白中的精氨酸残基脱亚胺化中的上述作用可能指示pad4在基因表达的表观遗传调控中具有普遍作用。pad4是观察到驻留在细胞核以及细胞质中的主要pad家族成员。早期证据表明pad4可以充当组蛋白去甲基亚胺酶以及脱亚胺酶，但这些证据不一致且未经证实。然而，它可以通过转化为瓜氨酸来耗尽可用的精氨酸残基而间接减少组蛋白精氨酸甲基化(并因此降低与该标记相关的表观遗传调控)。因此，pad4抑制剂可以用作表观遗传工具或治疗剂，用于在其他疾病环境中影响各种靶基因的表达。pad4抑制剂也可以有效控制干细胞中的瓜氨酸化水平以及多能性与分化之间的转换(christophorou ma等人，nature，2014年3月6日；第507卷第7490期：第104-108页)，因此可以在治疗上影响多样干细胞的多能性状态和分化潜能，这些干细胞包括但不限于胚胎干细胞、神经干细胞、造血干细胞和癌症干细胞。
8、因此，需要在治疗与瓜氨酸化和netosis的病理后果相关的疾病中具有治疗潜能的pad抑制剂，这些疾病包括例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、小血管炎、结肠炎、血栓形成、动脉粥样硬化、脓毒症、糖尿病、肺部感染性疾病和癌症。
技术实现思路
1、本文描述了式(i0)的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体：
2、
3、其中r1、r2、x1、x2、x3、x4、x5和环t如本文所定义。
4、本文描述了式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体：
5、
6、其中w、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、m和n如本文所定义。
7、还提供了药物组合物，这些药物组合物包含式(i0)、(i)、(ii)、(iii)、(iiia)、(iv)或(v)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的载体或赋形剂。
8、本公开还提供了介导患者中的pad4的方法，这些方法包括向患者施用式(i0)、(i)、(ii)、(iii)、(iiia)、(iv)或(v)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
9、本公开还提供了治疗受试者的至少部分由pad4介导的疾病或病症的方法，这些方法包括向受试者施用治疗有效量的式(i0)、(i)、(ii)、(iii)、(iiia)、(iv)或(v)的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体。
10、本公开还提供了一种治疗对其有需要的患者的疾病或病症的方法，该方法包括向患者施用有效量的(1)式(i0)、(i)、(ii)、(iii)、(iiia)、(iv)或(v)的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体；或(2)包含式(i0)、(i)、(ii)、(iii)、(iiia)、(iv)或(v)的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的载体的药物组合物；其中所述疾病或病症是细菌感染、病毒感染、代谢疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病、癌症或脓毒症。。
11、本公开还提供了一种式(i0)、(i)、(ii)、(iii)、(iiia)、(iv)或(v)的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或者包含该化合物、盐或立体异构体的药物组合物在本文所述方法中的任何方法中的用途。在一个实施方案中，提供了一种式(i0)、(i)、(ii)、(iii)、(iiia)、(iv)或(v)的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或者包含该化合物、盐或立体异构体的药物组合物，以用于本文所述方法中的任何方法中。在另一个实施方案中，提供了式(i0)、(i)、(ii)、(iii)、(iiia)、(iv)或(v)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或者包含该化合物、盐或立体异构体的药物组合物用于制造用于本文所述方法中的任何方法中的药物的用途。
技术特征：
1.一种式(i0)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物由式(i)表示：
3.根据权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r1是
4.根据权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r1是并且环b是3-4元单环杂环基，优选地环b是氧杂环丁烷基。
5.根据权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r1是r9和r10独立地是氢、卤素或卤代c1-6烷基。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中w是-ch2-。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环a是4-6元单环杂环基、6-9元稠合杂环基、6-9元桥连杂环基或6-9元螺杂环基。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环a选自
9.根据权利要求2至8中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r8是卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-nrarb、-nra(c＝o)rb或-nrac(＝o)orb；并且p是0、1、2或3。
10.根据权利要求2至9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r8是卤素、nh2或c1-3烷基；并且p是0、1或2。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r2是卤素、cn、c1-6烷基或c1-6烷氧基；并且m是0、1或2。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r2是-f或-och3；并且m是1。
13.根据权利要求2至12中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r3是c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4炔基、-ch2-3-5元环烷基、-ch2-3-5元杂环基、-ch2-苯基或-ch2-5-6元杂芳基；其中由r3表示的或在由r3表示的基团中的所述c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4炔基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被选自卤素、c1-4烷基、羟基和c1-4烷氧基的一至三个基团取代。
14.根据权利要求2至13中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r3是c1-2烷基、c2-3炔基、-ch2-3-4元环烷基、-ch2-3-4元杂环基、-ch2-苯基或-ch2-5元杂芳基；其中由r3表示的或在由r3表示的基团中的所述c1-2烷基、c2-3炔基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被选自卤素、c1-2烷基和c1-2烷氧基的一至三个基团取代。
15.根据权利要求2至14中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r3选自
16.根据权利要求2至15中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r4是氢。
17.根据权利要求2至16中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r5是氢、c1-4烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其中由r5表示的所述3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基任选地被选自卤素、羟基、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、羟基c1-4烷基、甲氧基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、甲氧基c1-6烷氧基和-nrarb的一至三个基团取代。
18.根据权利要求2至17中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r5是氢、c1-3烷基或3-4元环烷基。
19.根据权利要求2至18中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r6是氢、c1-4烷基、c1-4亚烷基羟基、c1-4亚烷基胺、苯甲酰基、羰基c1-4烷基、羰基c1-4亚烷基羟基、c1-4亚烷基酰胺、c1-4亚烷基氨基甲酸酯、c1-4亚烷基脲、3-6元环烷基、-ch2-6元芳基或-ch2-5-8元杂芳基；其中由r6表示的所述c1-4烷基、c1-4亚烷基羟基、c1-4亚烷基胺、苯甲酰基、羰基c1-4烷基、羰基c1-4亚烷基羟基、c1-4亚烷基酰胺、c1-4亚烷基氨基甲酸酯、c1-4亚烷基脲、3-6元环烷基、-ch2-6元芳基或-ch2-5-8元杂芳基任选地被选自卤素、羟基、氨基、cn、c1-4烷基、c1-5烷基羰基、c1-4亚烷基羟基、c1-4烷基羰基氨基和3-6元环烷基的一个或多个基团取代。
20.根据权利要求2至19中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r6是氢、c1-3烷基、c1-3亚烷基羟基、c1-3亚烷基胺、苯甲酰基、羰基c1-3烷基、羰基c1-3亚烷基羟基、c1-3亚烷基酰胺、c1-3亚烷基氨基甲酸酯、c1-3亚烷基脲、3-5元环烷基、-ch2-6元芳基或-ch2-5元杂芳基；其中由r6表示的所述氢、c1-3烷基、c1-3亚烷基羟基、c1-3亚烷基胺、苯甲酰基、羰基c1-3烷基、羰基c1-3亚烷基羟基、c1-3亚烷基酰胺、c1-3亚烷基氨基甲酸酯、c1-3亚烷基脲、3-5元环烷基、-ch2-6元芳基或-ch2-5元杂芳基任选地被选自氟、羟基、氨基、cn、c1-3烷基、c1-5烷基羰基、c1-3亚烷基羟基、c1-3烷基羰基氨基和3-4元环烷基的一至三个基团取代。
21.根据权利要求2至20中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r6选自
22.根据权利要求2至21中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r6选自
23.根据权利要求2至22中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r7是卤素、氰基、c1-4烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-7元杂芳基；其中由r7表示的所述c1-4烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-7元杂芳基任选地被一个或多个卤素取代；并且n是0或1。
24.根据权利要求2至23中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中n是0。
25.根据权利要求2至24中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物由式(ii)表示
26.根据权利要求2至25中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r1选自
27.根据权利要求2至26中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中ra、rb和rc各自独立地是氢或c1-6烷基。
28.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，
29.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环t由式(t1)或(t3)表示：
30.根据权利要求1、28和29中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中w是-ch2-、-ch(ch3)-或-c(＝o)-，并且在权利要求1至5、7至24和26至29中定义了其余变量的定义。
31.根据权利要求1和28至30中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中v是-c(＝o)-，并且在权利要求1、3至24和26至30中定义了其余变量的定义。
32.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物由式(iii)表示，
33.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物由式(iiia)表示，
34.根据权利要求33所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
35.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环t由式(t2)或(t4)表示：
36.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物由式(iv)表示，
37.根据权利要求36所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环a是4-9元杂环基。
38.根据权利要求36或37所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环a是4-6元单环杂环基或6-8元双环杂环基。
39.根据权利要求36至38中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环a是
40.根据权利要求36至39中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r8是卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-nrarb、-nra(c＝o)rb或-nrac(＝o)orb；并且p是0、1、2或3。
41.根据权利要求36至40中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r8是nh2；并且p是1。
42.根据权利要求36至41中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r2是卤素、cn、c1-6烷基或c1-6烷氧基；并且m是0、1或2。
43.根据权利要求36至42中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r2是-f；并且m是1。
44.根据权利要求36至43中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r3是c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4炔基、-ch2-3-5元环烷基、-ch2-3-5元杂环基、-ch2-苯基或-ch2-5-6元杂芳基；其中由r3表示的或在由r3表示的基团中的所述c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4炔基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被选自卤素、c1-4烷基、羟基和c1-4烷氧基的一至三个基团取代。
45.根据权利要求36至44中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r3是c1-2烷基、c2-3炔基、-ch2-3-4元环烷基、-ch2-3-4元杂环基、-ch2-苯基或-ch2-5元杂芳基；其中由r3表示的或在由r3表示的基团中的所述c1-2烷基、c1-2烷氧基、c2-3炔基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被选自卤素、c1-2烷基和c1-2烷氧基的一至三个基团取代。
46.根据权利要求36至45中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r3是-ch3。
47.根据权利要求36至46中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r4是氢。
48.根据权利要求36至47中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r11是-ch2-3-6元环烷基。
49.根据权利要求36至48中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r11是
50.根据权利要求36至49中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中选自
51.根据权利要求36至50中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
52.根据权利要求36所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物由式(v)表示，
53.根据权利要求52所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r2是氟；并且r3是甲基。
54.一种表1的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体。
55.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
56.一种治疗由pad4活性介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
57.一种用于治疗患有疾病或病症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述疾病或病症是细菌感染、病毒感染、代谢疾病、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病、癌症或脓毒症。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述疾病或病症是肺部感染性疾病(例如，covid-19)、急性淋巴细胞性白血病、强直性脊柱炎、哮喘、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、血癌、神经系统癌症、皮肤癌、慢性淋巴细胞性白血病、皮肤红斑狼疮、痛风、炎症性肠病(ibd)、2型糖尿病、肥胖症、1型糖尿病(t1dm)、囊性纤维化、多发性硬化症、银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎或血管炎。
59.根据权利要求57所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症并且所述癌症已转移。
技术总结
本公开提供了一种由结构式(I0)表示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，及其在例如治疗与PAD4活性相关的疾病或障碍中的用途。本公开的特征还在于包含该化合物的组合物以及其使用和制造方法。
技术研发人员：李利革,任保齐,汪伟,余波,吴蕾,郭巍,任崤铭,杨敏,冯松,钟文革,孟庆庭
受保护的技术使用者：锐格药业公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23