将单克隆抗体有效递送到神经靶点的系统和方法与流程
本发明一般涉及超声程序，更具体地涉及用于初始化靶点区域的超声程序同时避免对健康组织造成损伤的系统和方法。
背景技术：
1、单克隆抗体(mab)越来越成功地用于治疗许多肿瘤，但对于脑肿瘤，血脑屏障(bbb)特别值得关注。血脑屏障阻止抗体进入正常大脑。这是由于mab的大小，其通常在15kda的范围内。肿瘤本身可能部分破坏血脑屏障，使一些mab能够进入肿瘤。然而，特别是在癌症细胞可能已经浸润到正常脑组织中且mab递送可能是治疗上最有益的肿瘤外围处，血脑屏障保持完整。
2、在过去的几十年，包括使用聚焦超声在内的各种方法已经证明了可逆的靶向血脑屏障破坏。使用聚焦超声有多种好处。例如，可以将破坏定位在靶点区域，可以通过完整的颅骨进行破坏，并且可以控制破坏，使其是瞬态的且没有严重的副作用。通过超声的血脑屏障破坏通常涉及施用微气泡，使其到达靶点区域。超声引起的这些微气泡的机械振荡破坏血脑屏障。然而，严重的振荡可能导致出血，而轻微的振荡可能无法提供足够的血脑屏障破坏。目前的技术可以使用声反馈来监测振荡是否在安全有效的幅度内。然而，可能无法保证这些振荡代表靶点区域处的气泡活动—它们可能来自大脑的任何地方。
3、使用微气泡破坏血脑屏障还存在其他局限性。微气泡无法进入大脑中直径小于微气泡直径的血管；例如，典型的微气泡的直径可能是微米级，而肿瘤部位处的微毛细管可能只有纳米宽。这意味着施加的超声可能不会对肿瘤部位处完整的血脑屏障的绝大部分造成影响。相反，当靶点区域由较大的血管占据时，使用纳米直径范围的微气泡(也称为纳米气泡)进行的治疗可能无法有效地破坏血脑屏障。因此，需要有效地将微气泡引入到整个血脑屏障部位的脉管系统的方法，从而使用超声程序进行破坏。
技术实现思路
1、根据本发明的实施方案，确定靶点区域中脉管系统的血管直径分布，并在超声治疗应用之前或超声治疗应用的同时引入具有相似尺寸分布的微气泡。相似的尺寸分布确保微气泡将穿透脉管系统的相当大部分，从而在施加超声能量时提高血脑屏障破坏的效率。可以使用图谱(altas)、超声造影、超声超分辨率成像、超声定位显微镜、磁共振成像(mri)、计算机断层扫描(ct)或其他合适的方式表征脉管系统(例如，以确定血管直径分布)。
2、因此，在第一方面，本发明涉及一种用于初始化靶点区域的超声程序的系统。在各个实施方案中，所述系统包括超声换能器和控制器，配置为确定靶点区域中脉管系统的血管直径分布，并在靶点区域处提供直径尺寸分布与血管直径分布相关的微气泡，例如气泡与血管直径比1:2至1:30(因此，对于30μm的血管，最佳气泡直径是1-15μm)。通常，直径比在直径范围、例如对应于直方图直方块(bin)范围上考虑。在每个这样的直方块范围内，气泡和血管的相对数量(直方图高度)优选显著不同，其中微气泡比相应的血管多得多。针对特定血管尺寸(或尺寸范围)确定尺寸的微气泡的数量比可以低至102和高至109。因此，如果直方图直方块的平均血管尺寸为30μm，则对应直方图直方块的平均微气泡尺寸可以为2μm，并且尽管血管和微气泡直方图直方块的图形可以相似(或者甚至相同)，但是对应直方块的高度将显著不同，即气泡比血管多很多。在一些实施方案中，气泡尺寸分布以浓度表示。在一些实施方案中，浓度是气泡混合物中的浓度或靶点组织中的估计浓度或患者血液中的浓度。
3、然而，应该理解的是，气泡和血管直径之间的关系可能比简单的比值更复杂。例如，该关系可以是多项式的、指数的或通过经验确定的。替代地或另外地，微气泡尺寸分布可以随微气泡类型而变。在一些实施方案中，由控制器生成血管体积分布，并且根据体积信息选择气泡分布。替代地或另外地，可以从血管尺寸分布中仅选择几个突出的直方块(例如两至五个直方块)而忽略其他直方块。在一些实施方案中，每个突出的直方块的气泡分布相等或近似相等。在一些实施方案中，气泡分布以气泡体积(即，每个尺寸范围内所有气泡的体积)表示。
4、在一些实施方案中，血管直径分布和微气泡尺寸分布是直方块数量相等(或基本上相等)的直方图分布。例如，即使相应峰的绝对高度不同，血管直径分布和微气泡尺寸分布也可以是峰型基本相似的直方图分布。微气泡可以通过在靶点区域处施加超声或通过以悬浮液施用而产生。亚微米范围内的微气泡也可以以相移纳米液滴施用。
5、在一些实施方案中，靶点是血脑屏障。血管可以是直径4μm(毛细脉管)至小于100μm(动脉/静脉)的皮层脉管。例如，血管直径分布可以在大约50um处具有峰值。可以通过例如使用磁共振成像(mri)或其他合适的成像方式对靶点区域进行成像而建立相关脉管系统的血管尺寸范围。替代地，一旦确定靶点区域，就可以使用图谱来确定血管直径分布。
6、在一些实施方案中，控制器进一步配置为确定与超声换能器相关联的至少一个参数，用于控制由换能器元件发射的声能，使声能高于阈值水平，从而诱导微气泡的产生。与超声换能器相关联的参数可以包括或由与超声换能器的一个或多个元件相关联的频率、振幅和/或相位组成。
7、在一些实施方案中，所述系统还包括用于检测靶点区域中微气泡特性的装置。检测装置可以包括超声换能器、声信号检测装置或第二超声换能器或由它们组成。在一些实施方案中，特性可以是或包括微气泡的存在、浓度和/或数量和/或行为或响应(例如，空化)。控制器可以配置为至少部分地根据检测的微气泡特性确定与超声换能器相关联的至少一个参数。
8、本文使用的术语“近似”和“基本上”指的是±20％，在一些实施方案中±5％。在整个说明书中，提及“一个示例”，“示例”，“一个实施方案”或“实施方案”是指该示例描述的特定特征、结构或特性包括在本技术的至少一个示例中。因此，在整个说明书中各处出现的短语“在一个示例中”，“在示例中”，“一个实施方案”或“实施方案”不一定都指的是同一示例。此外，特定特征、结构、程序、步骤或特性可以在本技术的一个或多个示例中以任何合适的方式组合。本文提供的标题仅仅是为了方便起见，并不旨在限制或解释本技术的范围或含义。
技术特征：
1.一种用于初始化靶点区域的超声程序的系统，所述系统包括：
2.根据权利要求1所述的系统，其中血管直径分布和微气泡尺寸分布是直方块数量近似相等的直方图分布。
3.根据权利要求2所述的系统，其中直方图直方块具有代表数量的高度，直方块中微气泡数量超过相应直方块中血管数量的102至109倍。
4.根据权利要求2所述的系统，其中血管直径分布和微气泡尺寸分布是峰型基本上对应的直方图分布。
5.根据权利要求1所述的系统，其中预定关系是线性的。
6.根据权利要求5所述的系统，其中线性关系是1:3至1:30的平均微气泡直径与平均血管直径比值。
7.根据权利要求1所述的系统，其中预定关系是多项式的。
8.根据权利要求1所述的系统，其中预定关系是指数的。
9.根据权利要求1所述的系统，其中预定关系是经验的。
10.根据权利要求1所述的系统，其中血管直径分布至少部分通过超声造影确定。
11.根据权利要求1所述的系统，其中血管直径分布至少部分通过超声成像确定。
12.根据权利要求11所述的系统，其中超声成像是超分辨率成像。
13.根据权利要求1所述的系统，其中微气泡尺寸分布随微气泡类型而变。
14.根据权利要求1所述的系统，其中提供步骤包括通过在靶点区域处施加超声来产生微气泡。
15.根据权利要求1所述的系统，其中提供步骤包括以悬浮液施用微气泡。
16.根据权利要求1所述的系统，其中靶点是血脑屏障。
17.根据权利要求1所述的系统，其中血管是直径范围4μm至小于100μm的皮层血管。
18.根据权利要求1所述的系统，其中血管直径分布在约50μm处具有峰值。
19.根据权利要求1所述的系统，其中确定步骤包括对靶点区域进行成像。
20.根据权利要求1所述的系统，其中确定步骤包括识别靶点区域并使用图谱确定血管直径分布。
21.根据权利要求9所述的系统，其中控制器进一步配置为确定与超声换能器相关联的至少一个参数，用于控制由换能器元件发射的声能，使得声能高于阈值水平以诱导微气泡产生。
22.根据权利要求21所述的系统，其中与超声换能器相关联的至少一个参数包括与超声换能器的至少一个换能器元件相关联的频率、振幅或相位中的至少一个。
23.根据权利要求1所述的系统，进一步包括用于检测靶点区域中微气泡特性的装置。
24.根据权利要求23所述的系统，其中用于检测微气泡特性的装置包括超声换能器、声信号检测装置或第二超声换能器。
25.根据权利要求23所述的系统，其中特性是微气泡的存在、浓度和/或数量和/或行为或响应(例如，空化)中的至少一种。
26.根据权利要求23所述的系统，其中控制器进一步配置为至少部分地基于检测的微气泡特性确定与超声换能器相关联的至少一个参数。
27.一种执行超声程序的方法，所述方法包括以下步骤：
技术总结
提供用于初始化靶点区域的超声程序的系统和方法。所述方法包括确定靶点区域中脉管系统的血管直径分布。所述方法还包括在靶点区域处提供尺寸分布与血管直径分布相关的微气泡。
技术研发人员：约阿夫·利维,E·扎迪卡里奥,A·巴尔-锡安,M·普拉克辛
受保护的技术使用者：医视特有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23