治疗成瘾和神经障碍的方法与流程

发明领域本发明涉及具有治疗用途的小分子，具体地，它涉及一种治疗疾病诸如神经障碍和成瘾的新的小分子和方法。

背景技术：

0、背景

1、成瘾可以被定义为一种生物心理社会障碍，其特征是不顾不良后果强迫性地参与奖励性刺激。成瘾影响了美国超过1970万人，并造成了高昂的经济和人员损失。总经济成本大于所有类型糖尿病和所有癌症的总和。例如，这些成本来自药物的直接不良影响和相关医疗护理成本、长期并发症、生产力损失和相关福利成本、事故、自杀、他杀和监禁。迄今为止，有效的药物干预措施很少，也没有一种能完全解决对成瘾的脑的损伤。

2、物质使用障碍(sud)可以定义为尽管有实质性伤害和不良后果仍持续使用药物。随着个体变得越来越依赖药物，停止使用会导致戒断症状，诸如焦虑。物质使用障碍的特征是各种精神/情绪、身体和行为问题，诸如慢性内疚、尽管反复尝试仍无法减少或停止消耗物质、迷醉驾驶和生理性戒断症状。依赖性的发展已被概念化为一种从冲动性药物使用发展到强迫性药物滥用的神经行为障碍。

3、术语“行为成瘾”可以被定义为一种强迫性地参与自然奖励——这是一种本质上有奖励的行为(即令人向往或有吸引力)——尽管有不良后果。临床前证据表明，通过重复和过度暴露于自然奖励，δfosb表达的显著增加诱导了与药物成瘾相同的行为效应和神经可塑性。

4、成瘾的脑疾病模型(bdma)将成瘾鉴定为一种慢性复发性脑疾病，表明成瘾的有效治疗包括药物和其他医疗干预。bdma认为，sud是慢性、复发性脑疾病，并且复发是该疾病的症状，也是预期过程的一部分。与其他疾病一样，sud可以有多种原因，包括行为、环境和生物影响。两种特定的蛋白质与成瘾和sud相关，δfosb和bdnf。

5、蛋白fosb，也称为fosb和g0/g1开关调节蛋白3(g0s3)，是在人类中由fbj鼠骨肉瘤病毒癌基因同源物b(fosb)基因编码的蛋白。δfosb剪接变体已被鉴定为在成瘾的发展和维持中起核心的、关键的(必要的和充分的)作用。δfosb过表达(即，产生明显的基因相关表型的异常和过高水平的δfosb表达)触发整个奖励系统中成瘾相关神经可塑性的发展，并产生成瘾特征的行为表型。

6、脑源性神经营养因子(bdnf)或abrineurin是一种在人类中由bdnf基因编码的蛋白质。bdnf作用于中枢神经系统和外周神经系统的某些神经元，有助于支持现有神经元的存活，并促进新神经元和突触的生长和分化。

7、神经可塑性(neuroplasticity)，也称为神经可塑性(neural plasticity)，或脑可塑性，是脑中的神经网络通过生长和重组而发生变化的能力。这些变化的范围从建立新连接的单个神经元通路，到像皮质重映射这样的系统调整。神经可塑性的实例包括由学习新能力、环境影响、实践和心理压力导致的回路和网络变化。神经可塑性曾经被认为只在儿童期间表现出来，但最近的研究表明，脑的许多方面甚至在成年期都可以改变(即“可塑”)。然而，发育中的脑比成人脑表现出更高程度的可塑性。活性依赖性可塑性对健康发育、学习、记忆和脑损伤恢复可以具有重要意义。

8、基于最近的研究，基因表达的调节被认为是药物成瘾的一种机制。在其他潜在基因中，已经提出了fosb和/或bdnf的诱导或抑制。然而，与fosb或bdnf的直接相互作用尚未对成瘾的脑的受损功能产生显著改善。研究表明，大麻素疗法、颅骨刺激和氯胺酮治疗略有改善。然而，这样的改善并没有被医学界广泛接受。

9、因为对成瘾的常规治疗通常是无效的，所以需要药物来治疗成瘾。这样的治疗应通过促进神经可塑性而具有治疗效果。因此，本发明的实施方案包括用于治疗成瘾以及其他障碍诸如创伤后应激障碍(ptsd)和重度抑郁障碍(mdd)的治疗性肽。

技术实现思路

0、发明概述

1、本文描述和要求保护的发明具有许多属性和实施方案，包括但不限于在本简要概述中阐述或描述或引用的那些。本文描述和要求保护的发明不限于或受本概述中标识的特征或实施方案的限制，其仅出于说明而非限制的目的而被包括。

2、基于从活检脑组织获得的分子机制的新解释，申请人已经确定了用于重塑成瘾的脑和解决成瘾的几种潜在机制。该技术揭示了许多信号传导机制，有望治疗诸如创伤后应激障碍(ptsd)和重度抑郁障碍(mdd)的疾病。在本文描述的实施方案中，申请人提出了针对特定靶的治疗方法以治疗这样的疾病。

3、因此，本发明的目的是提供刺激神经可塑性的新化合物。本发明的另一个目的是提供用于治疗神经障碍和/或成瘾的新化合物。

4、一种实施方案是通过使用小分子治疗剂刺激神经可塑性来治疗神经障碍和/或成瘾的方法。

5、一种实施方案是使用小分子治疗剂刺激神经可塑性的方法。另一种实施方案是通过使用小分子治疗剂刺激神经可塑性来预防神经障碍和/或成瘾的方法。

6、申请人呈现了式i化合物或其类似物。

7、

8、在另一种实施方案中，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3和e3：

9、

10、

11、

12、

13、在一种实施方案中，本文描述的化合物可用于改善神经可塑性。另一种实施方案是刺激受试者的神经可塑性的方法，其中改善神经可塑性预防和/或治疗疾病，诸如神经障碍或成瘾。

14、一种实施方案是治疗受试者的神经障碍的方法，其包括施用治疗有效量的式i化合物。

15、一种实施方案是治疗受试者的神经障碍的方法，其包括施用治疗有效量的选自a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3和e3的化合物。

16、一种实施方案是在患有认知损伤或认知功能下降或处于患有所述认知损伤或认知功能下降的风险中的受试者中治疗所述认知损伤、延迟或减缓所述认知损伤的进展、或降低认知功能下降速率的方法，该方法包括施用治疗量的本文公开的化合物。

17、一种实施方案是通过施用治疗量的式i化合物来治疗疾病的方法。疾病可以是例如焦虑，炎症、成瘾、创伤后应激障碍(ptsd)、颅脑损伤，抑郁症、急性脊髓损伤、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(als)、共济失调、贝尔麻痹(bell’s palsy)、脑肿瘤、脑动脉瘤、癫痫和癫痫发作、吉兰-巴雷综合征(guillain-barrésyndrome)、头痛、头部损伤、脑积水、脑膜炎、多发性硬化、肌营养不良、神经皮肤综合征、帕金森病、中风、头痛、脑炎和重症肌无力。

18、一种实施方案是通过施用治疗量的选自a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3和e3的化合物来治疗疾病的方法。疾病可以是，例如，炎症、成瘾、创伤后应激障碍(ptsd)、颅脑损伤，抑郁症、急性脊髓损伤、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(als)、共济失调、贝尔麻痹、脑肿瘤、脑动脉瘤、癫痫和癫痫发作、吉兰-巴雷综合征、头痛、头部损伤、脑积水、脑膜炎、多发性硬化、肌营养不良、神经皮肤综合征、帕金森病、中风、头痛、脑炎和重症肌无力。

19、一种实施方案是治疗受试者成瘾的方法，其包括施用治疗有效量的式i化合物。

20、一种实施方案是治疗受试者成瘾的方法，其包括施用治疗有效量的选自a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3和e3的化合物。成瘾可以是例如对尼古丁、可卡因、阿片类激动剂的成瘾或对兴奋剂、尼古丁、吗啡、海洛因、其他阿片制剂、苯丙胺、可卡因和/或酒精的依赖性。

21、一种实施方案是治疗神经障碍的方法，包括以下步骤：(a)鉴定患有神经障碍的患者和(b)施用治疗性分子以促进神经可塑性。治疗性分子可以是式i化合物或式i的类似物。

22、一种实施方案是治疗神经障碍的方法，包括以下步骤：(a)鉴定患有神经障碍的患者和(b)施用治疗性分子以促进神经可塑性。治疗性分子可以选自a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3和e3。

23、一种实施方案是治疗成瘾的方法，包括以下步骤：(a)鉴定患有成瘾的患者和(b)施用治疗性分子以促进神经可塑性。治疗性分子可以是式i化合物或式i的类似物。

24、一种实施方案是治疗成瘾的方法，包括以下步骤：(a)鉴定患有成瘾的患者和(b)施用治疗性分子以促进神经可塑性。治疗性分子可以选自a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3和e3。

25、一种实施方案是通过施用治疗有效量的式i化合物通过重新平衡fosb、cdc42和entpd4的表达比率来逆转树突树枝化的强烈抑制的方法。

26、一种实施方案是通过施用治疗有效量的选自a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3和e3的化合物通过重新平衡fosb、cdc42和entpd4的表达比率来逆转树突树枝化的强烈抑制的方法。

27、一种实施方案是通过施用治疗有效量的式i化合物来恢复硫胺素代谢损伤的方法。

28、一种实施方案是通过施用治疗有效量的选自a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3和e3的化合物来恢复硫胺素代谢损伤的方法。

29、一种实施方案是通过施用治疗有效量的式i化合物来增加脑中硫胺素代谢的存在的方法。

30、一种实施方案是通过施用治疗有效量的选自a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3和e3的化合物来增加脑中硫胺素代谢的存在的方法。

31、一种实施方案是通过施用治疗有效量的式i化合物来改善神经代谢的方法。

32、一种实施方案是通过施用治疗有效量的选自a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3和e3的化合物来改善神经代谢的方法。

33、一种实施方案是通过施用治疗有效量的式i化合物来恢复神经元兴奋阈值的方法。

34、一种实施方案是通过施用治疗有效量的选自a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3和e3的化合物来恢复神经元兴奋阈值的方法。

35、一种实施方案是通过施用治疗有效量的式i化合物来降低ccl2的相对丰度的方法。

36、一种实施方案是通过施用治疗有效量的选自a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3和e3的化合物来降低ccl2的相对丰度的方法。

37、一种实施方案是通过施用治疗有效量的式i化合物经由减少ccl2来减轻炎症的方法。

38、一种实施方案是通过施用治疗有效量的选自a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3和e3的化合物经由减少ccl2来减轻炎症的方法。

39、一种实施方案是通过施用治疗有效量的式i化合物来改善神经功能的方法。

40、一种实施方案是通过施用治疗有效量的选自a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3和e3的化合物来改善神经功能的方法。

41、一种实施方案是通过施用治疗有效量的式i化合物或式i的类似物经由与淀粉样蛋白β(a4)结合来减少淀粉样蛋白斑块的方法。因此，另一种实施方案是通过施用治疗有效量的式i化合物或式i的类似物来治疗帕金森病的方法。

42、一种实施方案是通过施用治疗有效量的式i化合物或式i的类似物经由与淀粉样蛋白β(a4)结合来减少淀粉样蛋白斑块的方法。因此，另一种实施方案是通过施用治疗有效量的选自a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3和e3的化合物来治疗帕金森病的方法。

43、在一种实施方案中，本文公开的治疗化合物的有效剂量为约4毫克(mg)。在一种实施方案中，安全上限为约1.2克。在一种实施方案中，用于临床施用的剂量范围为约4mg至80mg。

44、在又另一方面，本说明书提供了治疗性小分子或包含其的药物组合物在制备用于预防或治疗神经障碍或成瘾的药物中的用途。

45、通过结合附图的以下更详细的描述，本发明的各方面的其他特征和优点将变得明显，附图以实例的方式示出了本发明的各方面的原理。

技术特征：

1.一种化合物或其类似物，所述化合物为式a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3和e3的化合物：

2.一种治疗疾病的方法，包括施用有效量的式a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3、e3的化合物或其类似物。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述疾病是以下一种或更多种：炎症、成瘾、颅脑损伤、阿尔茨海默病和抑郁症。

4.根据权利要求2所述的方法，其中所述疾病是神经障碍。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述神经障碍是以下一种或更多种：急性脊髓损伤、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(als)、共济失调、贝尔麻痹、脑肿瘤、脑动脉瘤、癫痫和癫痫发作、吉兰-巴雷综合征、头痛、头部损伤、脑积水、脑膜炎、多发性硬化、肌营养不良、神经皮肤综合征、帕金森病、中风、头痛、脑炎和重症肌无力。

6.根据权利要求2所述的方法，其中所述有效量在4mg和80mg之间。

7.根据权利要求2所述的方法，其中所述有效量在4mg和1.2克之间。

8.一种增加神经可塑性或改善神经功能以治疗有相应需要的受试者的疾病的方法，所述方法包括施用式i化合物或其类似物。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述疾病是以下一种或更多种：炎症、创伤后应激障碍(ptsd)、颅脑损伤、抑郁症、急性脊髓损伤、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(als)、共济失调、贝尔麻痹、脑肿瘤、脑动脉瘤、癫痫和癫痫发作、吉兰-巴雷综合征、头痛、头部损伤、脑积水、脑膜炎、多发性硬化、肌营养不良、神经皮肤综合征、帕金森病、中风、头痛、脑炎和重症肌无力。

10.一种逆转树突树枝化的强烈抑制的方法，包括施用有效量的式i化合物或其类似物。

11.根据权利要求10所述的方法，还包括调节fosb、cdc42和entpd4中的一种或更多种的表达的步骤。

12.一种恢复硫胺素代谢损伤的方法，包括施用有效量的式a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3、e3的化合物或其类似物。

13.一种增加脑内硫胺素代谢的方法，包括施用有效量的式a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3、e3的化合物或其类似物。

14.一种恢复神经元兴奋阈值的方法，包括施用有效量的式a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3、e3的化合物或其类似物。

15.一种通过降低ccl2水平来治疗疾病的方法，包括施用有效量的式a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3、e3的化合物或其类似物。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述疾病是炎症。

17.一种减轻炎症的方法，包括施用有效量的式a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3、e3的化合物或其类似物。

18.一种改善神经功能的方法，包括施用有效量的式a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3、e3的化合物或其类似物。

19.一种逆转树突树枝化的抑制和/或改善神经代谢的方法，包括施用有效量的式a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3、e3的化合物或其类似物。

20.一种治疗神经障碍的方法，包括以下步骤：(a)鉴定患有神经障碍的患者和(b)施用治疗性分子以促进神经可塑性，

21.根据权利要求19所述的方法，其中所述神经障碍是以下一种或更多种：急性脊髓损伤、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(als)、共济失调、贝尔麻痹、脑肿瘤、脑动脉瘤、癫痫和癫痫发作、吉兰-巴雷综合征、头痛、头部损伤、脑积水、脑膜炎、多发性硬化、肌营养不良、神经皮肤综合征、帕金森病、中风、头痛、脑炎和重症肌无力。

22.一种减少淀粉样蛋白斑块的方法，包括施用有效量的式a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3、e3的化合物或其类似物。

23.一种治疗或预防成瘾的方法，包括施用有效量的式a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、h2、a3、b3、c3、d3、e3的化合物或其类似物。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述成瘾是以下一种或更多种：尼古丁、可卡因、阿片类激动剂、吗啡、海洛因、(其他阿片制剂)、苯丙胺、可卡因和/或酒精。

技术总结
实施方案包括用于通过刺激神经可塑性来治疗成瘾和神经障碍的治疗性小分子。治疗性小分子可以通过影响FOS、JUN、BDNF、CDC42和CCL2的上游调节物来增加神经可塑性并改善神经功能。治疗性小分子也可以经由与淀粉样蛋白β(a4)结合来帮助减少淀粉样蛋白斑块。

技术研发人员：伊恩·詹金斯,罗伯特·廷德,瓦什纳维·纳拉扬,诺亚·蒂皮茨,萨曼·米尔扎伊,帕特里克·C·利利,格温德林·C·利利,杰森·乌芬斯
受保护的技术使用者：GATC健康公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23