用于治疗甲状腺眼疾病的组合物和方法与流程

背景技术：

1、甲状腺相关眼病(tao)(也称为甲状腺眼病(ted)、格雷夫斯眼病或眶病(go)、甲状腺毒性突眼、甲状腺功能障碍眼病和若干其他术语)是与甲状腺功能异常相关的眶病。tao分为两种类型。通常持续1-3年的活动性tao的特征在于眼眶软组织中的持续性自身免疫/炎性反应。活动性tao引起眼部软组织的扩张和重塑。活动性tao的自身免疫/炎性反应自发地消退并且病状转变为非活动性tao。非活动性tao是用来描述活动性tao的长期/永久性后遗症的术语。tao的病因未知。tao通常与格雷夫斯甲状腺功能亢进相关，但也可作为其他影响甲状腺并在眼眶和眶周组织中并且罕见地在胫前皮肤(胫前粘液性水肿)或手指(甲状腺杵状指)中产生病理的自身免疫性病状的部分出现。tao是自身免疫性眶病，其中眼眶和眼周软组织主要受到影响，其次对眼球和视力造成影响。在tao中，由于眼眶软组织(主要为眼肌和脂肪)的炎症和扩张，迫使眼球向前(鼓起)离开其眼窝-称为眼球突出(proptosis)或突眼(exophthalmos)的现象。尽管tao的大多数情况不会引起视力丧失，但此病状可引起危及视力的暴露性角膜病变、棘手的复视(diplopia/double vision)和压迫性甲状腺功能障碍视神经病变。tao可在甲状腺功能障碍的全身性并发症之前、与其同步或在其之后出现。tao的眼部临床表现包括上眼睑退缩、眼睑滞后、肿胀、发红(红斑)、结膜炎和鼓起的眼睛(突眼或眼球突出)、球结膜水肿、眶周水肿和改变的眼部运动，具有显著的功能、社会和美容后果。tao的许多体征和症状(包括眼球突出和眼部充血)是由眼眶脂肪组织和眼周肌肉的扩张所引起的。脂肪组织体积增加的部分原因是眼眶脂肪内新的脂肪细胞发育(脂肪生成)。亲水性糖胺聚糖(主要为透明质酸(hyaluronic acid))在眼眶脂肪组织和眼外肌纤维之间的肌周结缔组织内的积聚进一步使脂肪隔室扩张并增大眼外肌体。透明质酸是由滞留在眼眶脂肪和眼外肌内的成纤维细胞产生，并且其体外合成受到若干细胞因子和生长因子(包括il-1β、干扰素-γ、血小板衍生生长因子、促甲状腺激素(tsh)和类胰岛素生长因子i(igf-i))刺激。

2、还检测到了活化类胰岛素生长因子i受体(igf-ir)的抗体并且其牵涉到活动性tao。在不受任何理论束缚的情况下，据信tshr和igf-ir在眼眶成纤维细胞中形成生理和功能性复合物，阻断igf-ir似乎会减弱igf-1和tsh-依赖性信号传导。已表明，使用抗体拮抗剂阻断igf-ir可降低tshr与igf-i依赖性信号传导，并因此中断充当任一受体的激动剂的自身抗体的病理性活动。

3、igf-ir是广泛表达的涉及许多细胞类型的增殖和代谢功能调节的异四聚体蛋白质。其为包含两个亚基的酪氨酸激酶受体。igf-irα含有配体结合结构域，而igf-irβ参与信号传导并含有酪氨酸磷酸化位点。

4、针对由格雷夫斯病引起的甲状腺功能亢进的当前疗法并不完美，因为缺乏靶向疾病的特定潜在病原性自身免疫机制的疗法。甚至更复杂的是中度至重度活动性tao的治疗。尽管近年来已证明对其发病机制有了更深入的理解，但tao仍是一个治疗挑战和难题。尚无批准用于治疗活动性tao的药物。静脉内糖皮质激素(ivgc)和口服糖皮质激素用以治疗患有中度至重度活动性tao的患者，但结果很少令人满意。部分反应频繁，停药之后常见复发(反弹)。发生不良事件并且许多患者最终需要在其病状已转变为非活动性tao时进行康复手术。因此，仍需要提供tao和其相关症状的替代疗法。

技术实现思路

1、本文提供抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含选自由seq id no:143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172和1731组成的组的重链互补决定区序列；以及选自由seq id no:174、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206和207组成的组的轻链cdr序列。

2、在一些实施方案中，本文提供抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含选自由seq id no:1、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、61和65组成的组的重链可变区(vh)序列；以及选自由seq idno:2、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、62、63和64组成的组的轻链可变区(vl)序列。

3、在一些实施方案中，本文提供的任何抗体或其抗原结合片段与胰岛素样生长因子i受体(igf-1r)结合。在一些实施方案中，抗体为单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体为人源化抗体。在一些实施方案中，抗体为scfv抗体。

4、在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含vh肽，所述vh肽包含如seqid no:2、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、62、63或64所示的氨基酸序列或其任何变体。

5、在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含vl肽，所述vl肽包含如seqid no:2、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、62、63或64所示的氨基酸序列或其任何变体。

6、在一些实施方案中，提供抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链可变区，所述重链可变区包含hcdrl、hcdr2和hcdr3序列，其中所述hcdr1序列具有seq id no:143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153或154的氨基酸序列；所述hcdr2具有seq id no:155、156、157、158、159、160、161、162、163或164的氨基酸序列；并且所述hcdr3序列具有seq id no:165、166、167、168、169、170、171、172或173的氨基酸序列；或前述中的任一者的变体；以及(ii)轻链可变区，所述轻链可变区包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中所述lcdr1序列具有氨基酸序列seq id no:174、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189或190；所述lcdr2序列具有seq id no:191、192、193、194、195、196、197或198的氨基酸序列；并且所述lcdr3序列具有seq id no:199、200、201、202、203、204、205、206或207的氨基酸序列；或前述中的任一者的变体。

7、在一些实施方案中，提供抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含vh和vl对，所述vh和vl对包含seq id no:66-142的氨基酸序列，或其变体。

8、在一些实施方案中，提供一种治疗甲状腺相关眼病(tao)或其症状或者减轻甲状腺相关眼病(tao)或其症状的严重程度的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的任何抗体或本文公开的任何药物组合物。

9、在一些实施方案中，提供一种减少患有甲状腺相关眼病(tao)的受试者的眼睛的眼球突出的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的任何抗体或本文公开的任何药物组合物。

10、在一些实施方案中，提供一种治疗受试者的甲状腺眼病的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的任何抗体或本文公开的任何药物组合物。

11、在一些实施方案中，提供降低受试者的甲状腺相关眼病(tao)的临床活动性评分(cas)的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的任何抗体或本文公开的任何药物组合物。

12、在一些实施方案中，提供一种a)使患有甲状腺相关眼病(tao)的受试者的眼球突出减少至少2mm并且b)降低所述受试者的临床活动性评分(cas)的方法，所述方法包括向受试者施用向受试者施用本文公开的任何抗体或本文公开的任何药物组合物。

13、在一些实施方案中，提供一种治疗患有甲状腺相关眼病(tao)的受试者的复视或者减轻患有甲状腺相关眼病(tao)的受试者的复视的严重程度的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的任何抗体或本文公开的任何药物组合物。

14、在一些实施方案中，提供增加细胞上的igf-1r内化的方法，所述方法包括使所述细胞与本文公开的任何抗体或本文公开的任何药物组合物接触。

15、在一些实施方案中，提供抑制细胞上的igf-1刺激的受体磷酸化的方法，所述方法包括使所述细胞与本文公开的任何抗体或本文公开的任何药物组合物接触。

16、在一些实施方案中，提供治疗受试者的甲状腺眼病的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的任何抗体或本文公开的任何药物组合物，其中在施用之后至少1、2或3周，所述抗体在所述受试者中的血清浓度为至少或约70μg/ml、75μg/ml、80μg/ml、85μg/ml、90μg/ml、95μg/ml、100μg/ml，或105μg/ml。

技术特征：

1.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：

2.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：

3.如权利要求1或2中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体与胰岛素样生长因子i受体(igf-1r)结合。

4.如权利要求1-3中任一项所述的抗体，其中所述抗体是单克隆抗体。

5.如权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中所述抗体是人源化抗体。

6.如权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中所述抗体是scfv抗体。

7.如权利要求1-6中任一项所述的抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段包含vh肽，所述vh肽包含如seq id no:1、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、61或65所示的氨基酸序列或其任何变体。

8.如权利要求1-7中任一项所述的抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段包含vl肽，所述vl肽包含如seq id no:2、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、62、63或64所示的氨基酸序列或其任何变体。

9.一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗体片段包含：(i)重链可变区，所述重链可变区包含hcdrl、hcdr2和hcdr3序列，其中所述hcdr1序列具有seq id no:143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153或154的氨基酸序列；所述hcdr2具有seq id no:155、156、157、158、159、160、161、162、163或164的氨基酸序列；并且所述hcdr3序列具有seqid no:165、166、167、168、169、170、171、172或173的氨基酸序列；或前述中的任一者的变体；以及(ii)轻链可变区，所述轻链可变区包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中所述lcdr1序列具有氨基酸序列seq id no:174、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189或190；所述lcdr2序列具有seq id no:191、192、193、194、195、196、197或198的氨基酸序列；并且所述lcdr3序列具有seq id no:199、200、201、202、203、204、205、206或207的氨基酸序列；或前述中的任一者的变体。

10.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含vh和vl对，所述vh和vl对包含seq id no:66-142的氨基酸序列，或其变体。

11.如权利要求1-10中任一项所述的抗体，其中所述重链可变区和所述轻链可变区不通过接头连接。

12.如权利要求1-10中任一项所述的抗体，其中所述重链可变区和所述轻链可变区用肽接头连接。

13.如权利要求12所述的抗体，其中所述肽接头包含以下的序列：(ggggs)n(seq id no:220)(gggga)n(seq id no:221)，或其任何组合，其中各n独立地为1-5。

14.如权利要求1-13中任一项所述的抗体，其中所述变体具有1-10个取代、缺失或插入。

15.如权利要求1-14中任一项所述的抗体，其中所述变体具有1-10个保守取代。

16.如权利要求1-15中任一项所述的抗体，其中所述变体与seq id no:1-65的序列具有至少85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同源性。

17.如权利要求1-15中任一项所述的抗体，其中所述变体与seq id no:66-142的序列具有至少85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同源性。

18.如权利要求1-15中任一项所述的抗体，其中所述变体与seq id no:143-174和176-207的序列具有至少85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性。

19.如权利要求1-18中任一项所述的抗体，其中所述抗体是scfv抗体。

20.如权利要求1-19中任一项所述的抗体，其中所述抗体是单克隆抗体。

21.如权利要求1-20中任一项所述的抗体，其中所述抗体是人源化抗体。

22.如权利要求1-21中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含fc区。

23.如权利要求22所述的抗体，其中所述fc区选自由seq id no:208、209、210、211、212、213、214和215组成的组。

24.如权利要求1-23中任一项所述的抗体，其中所述fc区包含在连接至所述fc区时延长所述抗体的半衰期的突变。

25.如权利要求24所述的抗体，其中所述fc区包含s228p、l235e、m252y、s254t、t256e、m428l、n434s、l234f、p331s突变或其任何组合。

26.如权利要求24所述的抗体，其中所述fc区包含m252y、s254t和t256e突变。

27.如权利要求24所述的抗体，其中所述fc区包含s228p和l235e突变。

28.如权利要求24所述的抗体，其中所述fc区包含l234f、l235e和p331s突变。

29.如权利要求24所述的抗体，其中所述fc区包含m252y、s254t、t256e、s228p和l235e突变。

30.如权利要求24所述的抗体，其中所述fc区包含s228p、l235e、m428l和n434s突变。

31.如权利要求24所述的抗体，其中所述fc区包含m428l和n434s突变。

32.如权利要求24所述的抗体，其中所述fc区包含l234f、l235e、p331s、m252y、s254t和t256e突变。

33.如权利要求1-32中任一项所述的抗体，其中所述抗体是分离的抗体。

34.一种核酸分子，其编码权利要求1-33中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。

35.一种载体，其包含权利要求34所述的核酸分子。

36.一种细胞，其包含权利要求34所述的核酸分子或权利要求35所述的载体。

37.一种药物组合物，其包含权利要求1-33中任一项所述的抗体或编码所述抗体的核酸分子。

38.如权利要求37所述的药物组合物，其中所述组合物为可注射药物组合物。

39.如权利要求37或38所述的药物组合物，其中所述药物组合物通过静脉内或皮下施用。

40.一种治疗甲状腺相关眼病(tao)或其症状或者减轻甲状腺相关眼病(tao)或其症状的严重程度的方法，所述方法包括向受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物。

41.一种减少患有甲状腺相关眼病(tao)的受试者的眼睛的眼球突出的方法，所述方法包括向受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物。

42.一种治疗受试者的甲状腺眼病的方法，所述方法包括向受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体，或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物。

43.一种降低受试者的甲状腺相关眼病(tao)的临床活动性评分(cas)的方法，所述方法包括向受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体，或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物。

44.一种a)使患有甲状腺相关眼病(tao)的受试者的眼球突出减少至少2mm并且b)降低所述受试者的临床活动性评分(cas)的方法，所述方法包括向受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物。

45.如权利要求40-44中任一项所述的方法，其中眼球突出减少至少2mm。

46.如权利要求40-44中任一项所述的方法，其中眼球突出减少至少3mm。

47.如权利要求40-44中任一项所述的方法，其中眼球突出减少至少4mm。

48.如权利要求40-44中任一项所述的方法，其中所述受试者的所述临床活动性评分(cas)降低至少2分。

49.如权利要求40-44中任一项所述的方法，其中所述受试者的所述临床活动性评分(cas)降低至一(1)。

50.如权利要求40-44中任一项所述的方法，其中所述受试者的所述临床活动性评分(cas)降低至零(0)。

51.一种治疗受试者的甲状腺相关眼病(tao)或者减轻受试者的甲状腺相关眼病(tao)的严重程度的方法，所述方法包括向受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求36-38中任一项所述的药物组合物，其中用所述抗体的治疗(i)使一只眼的眼球突出减少至少2mm；(ii)不伴有另一只眼(或对侧眼)劣化2mm或更多；和(iii)使所述受试者的cas降低至一(1)或零(0)。

52.一种改善患有甲状腺相关眼病(tao，也称为格雷夫斯眼病/格雷夫斯眶病)的受试者的生活质量的方法，所述方法包括向受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体，或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物。

53.如权利要求52所述的方法，其中所述生活质量是通过格雷夫斯眼病生活质量(go-qol)评估或其视力功能或外观分量表来测量。

54.如权利要求53所述的方法，其中所述治疗使所述go-qol改善大于或等于8分。

55.如权利要求53所述的方法，其中所述治疗使所述go-qol的功能分量表得到改善。

56.如权利要求53所述的方法，其中所述治疗使所述go-qol的外观分量表得到改善。

57.一种治疗患有甲状腺相关眼病(tao)的受试者中的复视或者减轻患有甲状腺相关眼病(tao)的受试者中的复视的严重程度的方法，所述方法包括向受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物。

58.如权利要求57所述的方法，其中所述复视为恒定性复视。

59.如权利要求57所述的方法，其中所述复视为非恒定性复视。

60.如权利要求57所述的方法，其中所述复视为间歇性复视。

61.如权利要求57所述的方法，其中在停止抗体施用之后，复视的改善或其严重程度减轻持续至少20周。

62.如权利要求57所述的方法，其中在停止抗体施用之后，复视的改善或其严重程度减轻持续至少50周。

63.如权利要求40-62中任一项所述的方法，其中所述抗体以约1mg/kg至约5mg/kg抗体的剂量作为第一剂量施用。

64.如权利要求40-62中任一项所述的方法，其中所述抗体以约5mg/kg至约10mg/kg抗体的剂量作为第一剂量施用。

65.如权利要求40-62中任一项所述的方法，其中所述抗体以约5mg/kg至约20mg/kg抗体的剂量作为后续剂量施用。

66.如权利要求40-62中任一项所述的方法，其中所述抗体按以下量施用：约10mg/kg抗体作为第一剂量；和约20mg/kg抗体作为后续剂量。

67.如权利要求66所述的方法，其中所述后续剂量是每三周施用，持续至少21周。

68.如权利要求40-67中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段为人抗体、单克隆抗体、人单克隆抗体、纯化的抗体、双抗体、单链抗体、多特异性抗体、fab、fab'、f(ab')2、fv或scfv。

69.如权利要求40-68中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是以另外包含药学上可接受的稀释剂或赋形剂或载剂的药物组合物形式施用。

70.如权利要求69所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含一种或多种用于治疗tao的药学活性化合物。

71.如权利要求69或70所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含皮质类固醇；利妥昔单抗或其他抗cd20抗体；托珠单抗或其他抗il-6抗体；或硒、英夫利昔单抗或其他抗tnfα抗体或促甲状腺激素受体(tshr)抑制剂。

72.如权利要求4-71中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段直接施用至眼、眼的前房、眼的玻璃体腔室、脉络膜上腔或眶后窦。

73.如权利要求72所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是经由注射施用。

74.如权利要求73所述的方法，其中所述注射为玻璃体内注射、眶内注射、眶后注射、脉络膜上注射或前房内注射。

75.一种增加细胞上的igf-1r内化的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物接触。

76.如权利要求74所述的方法，其中所述接触包括向受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物。

77.如权利要求76所述的方法，其中所述受试者患有甲状腺眼病(ted)或处于患甲状腺眼病(ted)的风险下。

78.一种抑制细胞上的igf-1刺激的受体磷酸化的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物接触。

79.如权利要求78所述的方法，其中所述接触包括向受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求36-38中任一项所述的药物组合物。

80.如权利要求79所述的方法，其中所述受试者患有甲状腺眼病(ted)或处于患甲状腺眼病(ted)的风险下。

81.如权利要求78-80中任一项所述的方法，其中所述抗体具有低于或等于约0.2nm、0.15nm、0.10nm、0.09nm的ic50。

82.如权利要求81所述的方法，其中所述ic50是在体外测定，如本文所提供的测定中测量的。

83.如权利要求78-82中任一项所述的方法，其中所述细胞为a549细胞或hocf细胞。

84.一种治疗受试者的甲状腺眼病的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物，其中在施用之后至少1、2或3周，所述抗体在所述受试者中的血清浓度为至少或约70μg/ml、75μg/ml、80μg/ml、85μg/ml、90μg/ml、95μg/ml、100μg/ml或105μg/ml。

85.如权利要求84所述的方法，其中所述抗体或所述药物组合物是通过静脉内施用。

86.如权利要求84-85中任一项所述的方法，其中所述抗体或所述药物组合物以约20mg/kg的剂量施用。

87.如权利要求84-86中任一项所述的方法，其中所述抗体或所述药物组合物是至少或约一周一次、每两周一次、每3周一次或每4周一次进行施用。

88.一种将细胞中的igf-1诱导的受体自磷酸化抑制至少95％、96％、97％、98％或99％或100％的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物接触。

89.如权利要求88所述的方法，其中对所述igf-1诱导的受体自磷酸化的所述抑制是相较于不存在所述抗体或所述药物组合物的情况下诱导的受体自磷酸化进行测量。

90.如权利要求88或89所述的方法，其中所述接触包括向受试者施用所述抗体或包含其的药物组合物。

91.如权利要求90所述的方法，其中所述受试者患有甲状腺眼病(ted)或处于患甲状腺眼病(ted)的风险下。

92.一种将有需要的受试者的igf-1诱导的受体自磷酸化抑制至少95％、96％、97％、98％或99％或100％的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物。

93.如权利要求92所述的方法，其中所述受试者患有甲状腺眼病(ted)或处于患甲状腺眼病(ted)的风险下。

94.如权利要求92或93中任一项所述的方法，其中所述抗体或所述药物组合物通过静脉内施用。

95.如权利要求88-94中任一项所述的方法，其中所述抗体包含vrdn-1100的cdr。

96.如权利要求88-95中任一项所述的方法，其中所述抗体包含vrdn-1100的抗体的cdr或vrdn-2700的cdr。

技术总结
本文提供针对IGF‑1R的抗体和组合物及其用途。

技术研发人员：V·贝迪安,Y·赵
受保护的技术使用者：维里迪安治疗公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23