DON在制备治疗脑缺血损伤药物中的应用的制作方法

本发明属于生物医药，具体涉及don在制备治疗脑缺血损伤药物中的应用。

背景技术：

1、缺血性脑卒中是临床上常见的严重疾病之一，其在全球呈现高发生率、高死亡率及高致残率，是医学界亟待解决的问题之一。高血糖是卒中高发病率和高死亡率的重要独立危险因素。高血糖可显著导致急性缺血性卒中患者预后不良。高血糖在糖尿病患者中更常见，糖尿病患者患缺血性中风的风险比一般人群高4倍。并且，糖尿病还显著加重了出血性脑损伤，导致更高的死亡率。同时，在临床上，约40-50％无糖尿病的缺血性脑卒中患者在入院时被诊断为高血糖，称为卒中后高血糖(psh)。高血糖可影响血管内皮的功能，加重脑缺血后出血性转化(ht)的风险，增加溶栓或机械取栓后颅内出血的发生率。动物实验也证实了链脲佐菌素(stz)诱导的i型糖尿病或葡萄糖注射诱导的小鼠高血糖比正常小鼠导致更严重的脑损伤。

2、现有技术研究表明，o-glcnac的调节失调与对人类健康构成严重威胁的复杂疾病有关，包括癌症、糖尿病和神经退行性疾病。机体在受到损伤时会激发内源性应激保护机制，在细胞暴露于各种应激(如热、渗透、氧化)以及在心脏病发作和缺血模型后o-乙酰葡糖胺糖基化修饰(o-glcnacylation，即o-glcnac糖基化修饰)迅速增加，在大多数情况下，o-glcnacylation的适度增加促进了应激耐受性和细胞存活，细胞内o-glcnac水平升高对缺血再灌注损伤具有保护性。蛋白o-glcnac糖基化的上调会减轻成年和老年动物的心肌缺血和脑缺血损伤，但是在糖尿病心肌病中，持续高水平的o-glcnac糖基化修饰显著抑制胰岛素转导信号的调节和对压力的敏感性，减少胰岛素对心脏缺血/再灌注损伤的保护作用，增加血管钙化的风险。因此，o-glcnac糖基化是一种抗应激的内源性保护机制，o-glcnac修饰水平的过度或持续上调则会产生不利的效应，因而降低o-glcnac的药理作用可能是脑缺血治疗上的一个靶点。实现这一目标最直接的方法是抑制可以直接修饰蛋白质的o-glcnac转移酶(ogt)。然而，ogt已被证明难以抑制。另一种策略是通过靶向hbp的酶使ogt缺乏其糖底物udp-glcnac，果糖-6-磷酸酰胺转移酶(gfat)是脑中的限速酶，6-重氮-5-氧代亮氨酸(don)是一种gfat抑制剂。以往研究表明，don下调缺血后的o-glcnacylation会增加缺血模型鼠运动缺陷和梗死面积。即don无法减轻脑缺血损伤，而是加重缺血性脑卒中的脑缺血损伤。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在不足，本发明提供了don在制备治疗脑缺血损伤药物中的应用。本发明中首次提出don对糖尿病合并脑缺血损伤具有保护作用：在高糖状态下，使用don下调蛋白o-glcnac糖基化修饰水平能有效减轻脑缺血损伤；所述don在制备治疗糖尿病合并脑缺血损伤药物中具有很好的应用。

2、本发明提供了don在制备治疗脑缺血损伤及由脑缺血损伤引起的病症或减轻其症状的药物中的应用。

3、优选地，所述脑缺血损伤包括在高糖环境下的脑缺血损伤。

4、优选地，所述高糖环境下的脑缺血损伤包括糖尿病合并脑缺血损伤和急性高血糖合并脑缺血损伤。

5、优选地，所述症状包括神经功能障碍和脑梗死体积变大。

6、本发明还提供了一种治疗脑缺血损伤及由脑缺血损伤引起的病症或减轻其症状的药物，所述药物的有效成分为don。

7、优选地，所述药物能够降低高糖环境下的脑缺血损伤导致的死亡率。

8、优选地，所述药物还包含医药学或保健品学上可接受的辅料，所述药物为颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂、丸剂或口服液。

9、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

10、本发明中首次发现don对脑缺血损伤的新作用，don在高糖环境中下调蛋白o-glcnac糖基化会显著减轻脑缺血损伤，发挥脑保护作用。所述don能够为脑缺血损伤提供新的治疗分子靶点、更为可靠的药物作用靶点的发现。所述don对临床上改进脑缺血后的治疗方案、改善预后具有重要的意义。

11、本发明构建了高血糖合并脑缺血的动物模型，阐明don在高血糖加重脑缺血损伤中的脑保护作用,为治疗脑缺血损伤提供新的靶点。通过动物模型本发明发现don能够减弱糖尿病合并脑缺血模型鼠的死亡率，减轻糖尿病合并脑缺血模型鼠的神经功能障碍，减少糖尿病合并脑缺血模型鼠的的脑梗死体积。此外，通过动物模型本发明还发现don能够减弱急性高血糖合并脑缺血模型鼠的死亡率，减轻急性高血糖合并脑缺血模型鼠的神经功能障碍，减少急性高血糖合并脑缺血模型鼠的的脑梗死体积。

技术特征：

1.don在制备治疗脑缺血损伤及由脑缺血损伤引起的病症或减轻其症状的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述脑缺血损伤包括高糖环境下的脑缺血损伤。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述高糖环境下的脑缺血损伤包括糖尿病合并脑缺血损伤和急性高血糖合并脑缺血损伤。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述症状包括神经功能障碍和脑梗死体积变大。

5.一种治疗脑缺血损伤及由脑缺血损伤引起的病症或减轻其症状的药物，其特征在于，所述药物的有效成分为don。

技术总结
本发明提供了DON在制备治疗脑缺血损伤药物中的应用，属于生物医药技术领域；本发明中首次提出DON对糖尿病合并脑缺血损伤具有保护作用：在高糖状态下，使用DON下调蛋白O‑GlcNAc糖基化修饰水平能有效减轻脑缺血损伤；所述DON在制备治疗糖尿病合并脑缺血损伤药物中具有很好的应用。

技术研发人员：顾锦华,徐慧,时芮芮,季鑫,朱菁
受保护的技术使用者：南通市妇幼保健院
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23