一种二氢香豆素衍生物的制备方法与流程
本发明涉及医药领域，具体涉及一种二氢香豆素衍生物的制备方法。
背景技术：
1、香豆素是一类天然存在的活性物质，有着广泛的生物活性，如抗炎、抗肿瘤、肝脏保护、抗hiv、抗菌、抗糖尿病和抗哮喘等。
2、帕金森病又称特发性帕金森病(parkinson’s disease，pd)，简称parkinson病，也称为震颤麻痹(paralysis agitans，shaking palsy)，是中老年人常见的神经系统变性疾病，也是中老年人最常见的锥体外系疾病。65岁以上人群患病率为1000/10万，随年龄增高，男性稍多于女性。该病的主要临床特点：静止性震颤、动作迟缓及减少、肌张力增高、姿势不稳等为主要特征。
3、单胺氧化酶(monoamineoxidase,mao,ec1141314)是一种类广泛分布在中枢和外周组织中的、调控单胺类神经递质类代谢和分布的重要酶，其作用为催化一些生物体产生的胺，使之氧化脱氨产生过氧化氢。根据酶对特定底物的反应性、氨基酸序列以及对抑制剂的敏感性将单胺氧化酶分为两种类型：单胺氧化酶a(mao-a)和单胺氧化酶b(mao-b)。单胺氧化酶a对底物血清素(5-ht)、去甲肾上腺素(ne)、多巴胺(da)和抑制剂氯吉兰具有高亲和性；而单胺氧化酶b则对苯乙基胺(pea)、苯甲胺和抑制剂司来吉兰具有高亲和性。由于其在调控中枢神经递质方面的重要性，单胺氧化酶抑制剂常常用于精神类疾病的治疗。其中，mao-a多用于抗抑郁和抗焦虑治疗，而mao-b则多用于抗帕金森和抗阿尔茨海默症治疗。单胺氧化酶抑制剂可分为可逆和不可逆抑制剂，像早期的不可逆抑制剂闷可乐、苯乙肼这些药物有很强的副作用。近些年来，mao-b选择性抑制剂越来越受到关注，主要是mao-b抑制剂可以降低脑内自由基生成，对中枢神经系统有保护作用，特别适用于pd、阿尔茨海默症等中枢神经系统退化性疾病的治疗。
4、申请号为cn201611129420.5专利文件中公开了一种二氢香豆素衍生物化合物(式i)的制备方法如下：
5、
6、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和n的定义同前。化合物2为7-羟基二氢香豆素或取代7-羟基二氢香豆素。
7、具体步骤为：以7-羟基二氢香豆素或取代7-羟基二氢香豆素(化合物2)为原料，加入溴苄或取代溴苄(化合物3)，与有机溶剂混合后，回流反应6～12小时，取滤液去除溶剂，萃取、浓缩和纯化得到最终产物通式i化合物。
8、上述方法中制得的二氢香豆素衍生物产率为百分之八十几，其产率相对较低。
技术实现思路
1、针对现有技术中所存在的不足，本发明的目的在于提供一种二氢香豆素衍生物的制备方法，以解决现有技术中，二氢香豆素衍生物的产率较低的问题。
2、为实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：一种二氢香豆素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3、在碱性条件下向反应器中加入有机溶剂，后依次加入取代后的苯乙醇、氧化剂、催化剂以及氨基酸配体来进行反应；其化学反应式如下：
4、
5、其中，r1、r2以及r3均选自氢基、c1-5烷基、c1-5烷氧基、硝基、氨基、羟基、乙酰氧基和卤基中的一种。
6、进一步，有机溶剂为二氯甲烷。
7、进一步，所述氧化剂为一氧化碳和醋酸银。
8、进一步，所述催化剂为乙酸钯。
9、进一步，所述碱性调节剂为碳酸锂。
10、进一步，所述氨基酸配体的结构式为：
11、
12、其中，r选自c1-5烷基、c1-5烷氧基、硝基、氨基、羟基、乙酰氧基和卤基中的一种。
13、进一步，所述氨基酸配体按照如下的方式进行制备：
14、在一定温度下向反应器中加入有机溶剂，后再向反应器中依次加入7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物、α-氨基酸以及活化剂来进行化学反应；其化学反应式为：
15、
16、进一步，所述有机溶剂为dmf、dcm以及三乙胺的混合溶剂。
17、进一步，所述活化剂为乙二酰氯。
18、进一步，所述一定温度为0℃-25℃。
19、相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：
20、1、减少催化剂的使用量；
21、2、二氢香豆素衍生物的产量提高至95％以上。
技术特征：
1.一种二氢香豆素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种二氢香豆素衍生物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的一种二氢香豆素衍生物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为一氧化碳和醋酸银。
4.根据权利要求1所述的一种二氢香豆素衍生物的制备方法，其特征在于：所述催化剂为乙酸钯。
5.根据权利要求1所述的一种二氢香豆素衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱性调节剂为碳酸锂。
6.根据权利要求1所述的一种二氢香豆素衍生物的制备方法，其特征在于：所述氨基酸配体的结构式为：
7.根据权利要求6所述的一种二氢香豆素衍生物的制备方法，其特征在于：所述氨基酸配体按照如下的方式进行制备：
8.根据权利要求7所述的一种二氢香豆素衍生物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为dmf、dcm以及三乙胺的混合溶剂。
9.根据权利要求7所述的一种二氢香豆素衍生物的制备方法，其特征在于：所述活化剂为乙二酰氯。
10.根据权利要求7所述的一种二氢香豆素衍生物的制备方法，其特征在于：所述一定温度为0℃-25℃。
技术总结
本发明公开了一种二氢香豆素衍生物的制备方法，包括以下步骤：在碱性条件下向反应器中加入有机溶剂，后依次加入取代后的苯乙醇、氧化剂、催化剂以及氨基酸配体来进行反应；其化学反应式如下：本发明与现有技术相比，减少催化剂的使用量，二氢香豆素衍生物的产量提高至95％以上。
技术研发人员：严普查,周波,华允宇,程厚安,孙泽斌,付星锋,李原强
受保护的技术使用者：浙江九洲药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23