一种青霉素G钾结晶母液的回收方法与流程
本发明涉及制药领域，具体涉及一种青霉素g钾结晶母液的回收方法。
背景技术：
1、青霉素钾盐结晶母液中，青霉素纯度只有30-40％，含有大量青霉噻唑酸，青霉烯酸等杂质，据了解，国内生产企业基本未做回收，都是回收溶剂后直接作为釜残去环保处理。
2、吴麟华“分离膜中的新成员-纳滤膜及其在制药工业中的应用”中公开了一种6-apa的制备方法，其采用青霉素g钾盐粗品在青霉素酰化酶作用下裂解而制得，裂解液用适当的溶媒萃取分离出苯乙酸，水相中的6-apa经调节ph至其等电点ph＝4.2，即可结晶析出。同时，裂解液可以进行纳滤浓缩，以提高结晶收率。但是，该方法难以用于裂解纯度比较低的脱醇后的钾盐母液水提液以获得合格的6apa。
3、目前为止，尚未见生产企业对青霉素g钾结晶母液中的6apa进行回收，因此亟需一种从青霉素g钾结晶母液中回收6apa的方法，既能减少三废排放，又能产生经济效益。
技术实现思路
1、针对以上技术现状，本发明提供了一种从青霉素g钾结晶母液中回收6apa的方法。所述方法包括：
2、(1)水提：钾盐母液加入工艺用饮用水进行萃取，分相得水相；
3、(2)脱醇：步骤(1)中获得的水相进行脱醇至正丁醇含量＜5％时，停止脱醇；
4、(3)酶裂解：向步骤(2)中获得的脱醇水相中投加进行裂解，过滤；
5、(4)纳滤浓缩：将步骤(3)中获得的裂解液进行纳滤浓缩至6-apa含量在20-25mg/ml时停止浓缩；
6、(5)萃取：投加萃取剂对步骤(4)获得的浓缩液进行萃取，分相获得水相；
7、(6)步骤(5)获得的水相进行结晶、过滤、干燥，得6apa干粉。
8、本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法进一步包括：步骤(1)中，钾盐母液降温至34～36℃、优选34.5℃加入0.33-0.5bv、优选0.33bv工艺用饮用水进行一次萃取，分相得水相；有机相同样操作继续重复萃取2-4次、优选2次，将二次水相混合。
9、作为示例性的说明，工艺饮用水的加入体积以钾盐母液的体积计。
10、本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法进一步包括：步骤(2)中，水相于p≤-0.080mpa、优选p＝-0.080mpa，t＜60℃、优选t＝55℃进行脱醇，检测脱醇水相正丁醇含量＜5％、优选含量4％时，停止脱醇。
11、本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法进一步包括：步骤(3)中，向脱醇水相中投加1-3b(w/w)、优选2b(w/w)青霉素酰化酶，控温25～38℃、优选30～33℃、进一步优选30～31.5℃，氨水控ph在7.0～9.0、优选8.1～8.3，裂解1-3小时、优选1.5小时结束，停止反应，过滤。
12、作为示例性的说明，本发明法中所述青霉素酰化酶可以通过市售获得，青霉素酰化酶的加入质量以脱醇水相中青霉素g钾的质量计。
13、本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法进一步包括：步骤(4)中，将裂解液进行纳滤浓缩至6-apa含量在20-25mg/ml、优选23mg/ml时停止浓缩。
14、本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法进一步包括：步骤(5)中，所述萃取剂选自乙酸丁酯或正丁醇，优选正丁醇。
15、本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法进一步包括：步骤(5)中，投加0.5～1.0bv、优选0.67bv正丁醇、控温＜20℃、优选8～12℃、进一步优选9～11℃，用盐酸快速调节ph在1.1～1.3、优选1.21～1.23，分相，所得水相用氨水快速调节ph在5.0以上、优选5.5～6.0、进一步优选5.69，得调后水相。作为示例性的说明，正丁醇的加入体积以浓缩液的体积计。
16、本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法进一步包括：步骤(6)中，步骤(5)获得的调后水相、控温0～5℃、优选1～5℃，用盐酸调节ph至4.5-5.0、优选ph至4.88体系开始析晶，搅拌、养晶20-35min、优选25min，继续调ph在3.9～4.1、优选4.05，养晶0.5～3.0h、优选0.5h，过滤，得6-apa湿粉，于40-45℃，p≤-0.08mpa，干燥至恒重，得6apa干粉。
17、本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法进一步包括：
18、(1)水提：钾盐母液降温至34.5℃，加入0.33bv工艺用饮用水进行一次萃取，分相得水相；有机相同样操作继续重复萃取2次，将三次水相混合；
19、(2)脱醇：水相于p＝-0.080mpa，t＝55℃进行脱醇，检测脱醇水相正丁醇含量4％时，停止脱醇；
20、(3)酶裂解：向脱醇水相中投加2b(w/w)青霉素酰化酶，控温30-31.5℃，氨水控ph在8.1～8.3，裂解1.5小时结束，停止反应，过滤；
21、(4)纳滤浓缩：将裂解液进行纳滤浓缩至6-apa含量在23mg/ml时停止浓缩；
22、(5)萃取：投加0.67b v正丁醇、控温9～11℃℃，用盐酸快速调节ph在1.21～1.23，分相，所得水相用氨水快速调节ph至5.69，得调后水相；
23、(6)结晶：调后水相、控温1～5℃，用31％盐酸调节ph至4.88体系开始析晶，搅拌、养晶25min，继续调ph至4.05，养晶0.5h，过滤，得6-apa湿粉，于40-45℃，p≤-0.08mpa，干燥至恒重，得6apa干粉。
24、本发明方法适用于从任何方式获得的钾盐母液中回收6apa，对钾盐母液没有其他质量要求。
25、本发明方法将母液中青霉素经水提、脱醇、酶裂解转为6apa后，裂解液经过膜浓缩、萃取和结晶后，获得6apa分子，达到钾盐母液回收的目的，既能减少青霉素钾盐结晶工艺中的三废排放，获得的6apa又能产生经济效益，达到了节能降耗的目标。
26、本发明利用青霉素在丁醇与水中的分配系数不同，将青霉素从母液(丁醇相)中提取到水相，再用酶将青霉素裂解为6apa和苯乙酸，裂解液通过膜浓缩，将6apa浓度富集到20mg/ml以上，浓缩液通过溶剂萃取，将苯乙酸和大部分杂质色素萃取到有机溶剂中去回收苯乙酸，6-apa留在水相，通过调酸等电点结晶，得到晶体。
27、青霉素g钾母液中纯度只有30-40％，含有大量青霉噻唑酸杂质，约占10-20％，以及部分色素杂质，将这部分青霉素通过酶裂解为6apa后，进行溶剂萃取，这时，原来母液中青霉噻唑酸杂质、色素杂质以及裂解产生的副产物苯乙酸都会进入有机相中，6apa是两性物质留在水相，水相中6apa纯度为70％左右，通过调酸等电点结晶，得到6apa晶体。
28、本发明的青霉素g钾结晶母液回收方法，能够将青霉素钾盐母液中残余钾盐裂解为6apa后结晶得到6apa晶体，与大部分杂质分离，回收率达到79％以上，回收的6apa各项质量指标均达到标准，具有减少三废排放，产生经济效益的优点。
技术特征：
1.一种从青霉素g钾结晶母液中回收6apa的方法，其特征在于，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：步骤(1)中，钾盐母液降温至34～36℃、优选34.5℃加入0.33-0.5bv、优选0.33bv工艺用饮用水进行一次萃取，分相得水相；有机相同样操作继续重复萃取2-4次、优选2次，将二次水相混合。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：步骤(2)中，水相于p≤-0.080mpa、优选p＝-0.080mpa，t＜60℃、优选t＝55℃进行脱醇，检测脱醇水相正丁醇含量＜5％、优选含量4％时，停止脱醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：步骤(3)中，向脱醇水相中投加1-3b(w/w)、优选2b(w/w)青霉素酰化酶，控温25～38℃、优选30～33℃、进一步优选30～31.5℃，氨水控ph在7.0～9.0、优选8.1～8.3，裂解1-3小时、优选1.5小时结束，停止反应，过滤。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：步骤(4)中，将裂解液进行纳滤浓缩至6-apa含量在20-25mg/ml、优选23mg/ml时停止浓缩。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：步骤(5)中，所述萃取剂选自乙酸丁酯或正丁醇，优选正丁醇。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：步骤(5)中，投加0.5～1.0bv、优选0.67bv正丁醇、控温＜20℃、优选8～12℃、进一步优选9～11℃，用盐酸快速调节ph在1.1～1.3、优选1.21～1.23，分相，所得水相用氨水快速调节ph在5.0以上、优选5.5～6.0、进一步优选5.69，得调后水相。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：步骤(6)中，步骤(5)获得的调后水相、控温0～5℃、优选1～5℃，用盐酸、优选31％盐酸调节ph至4.5～5.0、优选ph至4.88体系开始析晶，搅拌、养晶20-35min、优选25min，继续调ph在3.9～4.1、优选4.05，养晶0.5～3.0h、优选0.5h，过滤，得6-apa湿粉，于40-45℃，p≤-0.08mpa，干燥至恒重，得6apa干粉。
9.根据权利要求1～8任一所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：
技术总结
本发明涉及一种从青霉素G钾结晶母液中回收6APA的方法，所述方法包括将钾盐母液进行水提、脱醇、裂解、浓缩、萃取、结晶工序，将母液中残余钾盐裂解为6APA后结晶得到6APA晶体，与大部分杂质分离，回收率达到79％以上，回收的6APA各项质量指标均达到标准。
技术研发人员：王克玉,花远志,赵桂娟,耿亚博,王昌剑
受保护的技术使用者：联邦制药（内蒙古）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23