一种奥拉帕利固体分散体及其药物组合物的制作方法
本发明属于制剂领域，具体涉及一种奥拉帕利固体分散体及其药物组合物、制备方法和用途。
背景技术：
1、奥拉帕利(olaparib)的中文名为4-(3-{[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基}4-氟苯基)甲基]酞嗪-1(2h)-酮；英文名为4-[(3-{[4-(cyclopropylcarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl}-4-fluorophenyl)methyl]phthalazin-1(2h)-one，结构式如下：
2、
3、奥拉帕利是一种parp抑制剂，用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
4、cn102238945a将奥拉帕利利用共聚维酮作为基质聚合物制备固体分散体,但所制得的固体分散体粉碎特性差，粉碎后细粉多，收率低，造成原料药的大量浪费，且细粉容易聚集，吸附在粉碎装置中，空气中粉尘过多容易引起粉尘爆炸，危害生命财产，影响安全生产；此外使用共聚维酮作为分散载体，饱和溶解度低，抑晶效果有限，溶出重现性不好。因此，获得一种安全、稳定、经济、有效的奥拉帕利制剂是迫切需要解决的问题。
技术实现思路
1、为了解决上述问题，我们意外发现使用一种新的载体聚合物pva，将其与共聚维酮联合使用，特别是以特定比例的共聚维酮和聚乙烯醇联合使用，作为固体分散体载体进而制备奥拉帕利固体制剂获得了意想不到的技术效果。
2、本发明提供一种固体分散体，所述固体分散体包含奥拉帕利和载体聚合物，所述载体聚合物包含聚乙烯醇。
3、优选的，所述载体聚合物包含聚乙烯醇和共聚维酮。
4、更优选的，所述载体聚合物由聚乙烯醇和共聚维酮组成。
5、进一步的，所述固体分散体中，奥拉帕利与聚乙烯醇的重量比为1:0.005-1；优选的，重量比为1:0.1-1；更优选的，重量比为1:0.1-0.5。奥拉帕利与共聚维酮的重量比为1:1.6-2.3；优选的，重量比为1:1.9-2.3；进一步优选的，重量比为1:1.9-2.1。
6、进一步的，所述固体分散体中，奥拉帕利和共聚维酮、聚乙烯醇的重量比为1:1.6-2.3:0.005-1；优选的，重量比为1:1.9-2.3:0.05-1；进一步优选的，重量比为1:1.9-2.1:0.05-1；更进一步优选的，重量比为1:1.9-2.1:0.1-1；最优的，重量比为1:1.9:0.1-0.5。
7、进一步的，所述固体分散体中还包括第一助流剂；优选的，所述第一助流剂选自胶态二氧化硅和/或滑石粉。
8、进一步的，所述固体分散体中，奥拉帕利与第一助流剂的重量比为20-50:1；优选的，所述固体分散体中，奥拉帕利与第一助流剂的重量比为25-35:1。
9、另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明的固体分散体和药学上可接受的辅料。
10、进一步的，药学上可接受的辅料包括填充剂、润滑剂和第二助流剂中的一种或多种。
11、所述填充剂选自甘露醇、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、共聚维酮中的一种或多种；优选的，所述填充剂选自甘露醇、蔗糖、淀粉、共聚维酮中的一种或多种；更优选的，所述填充剂选自甘露醇和/或共聚维酮。
12、进一步的，所述奥拉帕利与填充剂的重量比为100-250:50-150，优选的，所述奥拉帕利与填充剂的重量比为150:70-150。
13、所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、石蜡、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇4000中的一种或多种；优选的，所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙中的一种或多种；更优选的，所述润滑剂选自硬脂富马酸钠和/或硬脂酸镁；进一步优选的，所述润滑剂选自硬脂富马酸钠。
14、进一步的，所述奥拉帕利与润滑剂的重量比为100-200:1-25；优选的，所述奥拉帕利与润滑剂的重量比为150:1-15。
15、所述第二助流剂选自胶态二氧化硅和/或滑石粉，优选的，所述第二助流剂选自胶态二氧化硅。
16、进一步的，所述奥拉帕利与第二助流剂的重量比为100-200:1-25,优选的，所述奥拉帕利与第二助流剂的重量比为150:1-15。
17、进一步的，所述第一助流剂、第二助流剂相同或不同。
18、所述药学上可接受的辅料包括甘露醇、硬脂富马酸钠和胶态二氧化硅。
19、进一步的，所述药物组合物为口服固体制剂，优选的，所述口服固体制剂为片剂、散剂、颗粒剂、丸剂或胶囊剂；更优选的，所述口服固体制剂为片剂。
20、另一方面，本发明提供一种固体分散体的制备方法，包括：将奥拉帕利和载体聚合物混合制备固体分散体。
21、优选的，采用熔融法、溶剂法、喷雾(冷冻)干燥法制备固体分散体，优选的，采用热熔挤出法制备固体分散体。
22、进一步的，所述热熔挤出温度为210℃-280℃；优选的，所述热熔挤出温度为220-270℃，更优选的，所述热熔挤出温度为230℃-260℃。
23、进一步的，在制备固体分散体时，还加入助流剂；优选的，所述助流剂为胶态二氧化硅。
24、更进一步的，本发明提供一种固体分散体的制备方法，包括：将奥拉帕利、载体聚合物、第一助流剂混合在230℃-260℃下热熔挤出制备固体分散体，优选的，所述第一助流剂为胶态二氧化硅。
25、另一方面，提供一种药物组合物的制备方法，将制备得到的固体分散体粉碎，与药学上可接受的辅料混合，制备药物组合物。
26、另一方面，提供一种固体分散体、药物组合物的用途，所述用途为治疗癌症的用途；优选的，所述癌症选自卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、子宫内膜癌、乳腺癌、食道癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肠癌、晚期实体瘤、brca突变相关疾病。
27、本发明的有益效果如下：
28、(1)发明人通过对大量聚合物筛选，意外发现使用一种载体聚合物聚乙烯醇，将其与共聚维酮联合使用作为奥拉帕利固体分散体载体，特别是特定比例的聚乙烯醇和共聚维酮联合作为分散载体，可有效改善粉碎特性，相同粉碎条件下，得到的细粉更少，收率高，安全性好，大大减少着火或爆炸风险，吸附、扩散、损失少，可加工性强；
29、(2)本发明制得的奥拉帕利组合物饱和溶解度高，有利于提高药物在消化道液中的溶解量、维持更长的药物溶解时间，提高药物在吸收窗口的吸收量和吸收程度；
30、(3)本发明制得的奥拉帕利组合物可有效抑制重结晶，改善药物稳定性，利于储存；
31、(4)本发明制得的奥拉帕利组合物具有优异的溶出性质，重现性好；
32、(5)本发明制得的奥拉帕利组合物生物利用度高；此外，工艺简单,成本低，效率高，质量可控,适用于工业化生产。
技术特征：
1.一种固体分散体，其特征在于，所述固体分散体包含奥拉帕利和载体聚合物，所述载体聚合物包含聚乙烯醇。
2.如权利要求1所述固体分散体，其中所述载体聚合物包含聚乙烯醇和共聚维酮。
3.如权利要求2所述固体分散体，其中所述载体聚合物由聚乙烯醇和共聚维酮组成；和/或，其中奥拉帕利和共聚维酮、聚乙烯醇的重量比为1:1.6-2.3:0.005-1；优选的，重量比为1:1.9-2.3:0.05-1；进一步优选的，重量比为1:1.9-2.1:0.05-1；进一步优选的，重量比为1:1.9-2.1:0.1-1；更优选的，重量比为1:1.9:0.1-0.5。
4.如权利要求1-3任一项所述固体分散体，其中所述固体分散体中还包括第一助流剂；优选的，所述第一助流剂选自胶态二氧化硅和/或滑石粉；和/或所述固体分散体中，奥拉帕利与第一助流剂的重量比为20-50:1,优选的，所述固体分散体中，奥拉帕利与第一助流剂的重量比为25-35:1。
5.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1-4任一项所述固体分散体和药学上可接受的辅料。
6.如权利要求5所述的药物组合物，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、润滑剂和第二助流剂中的一种或多种，所述填充剂选自甘露醇、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、共聚维酮中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、石蜡、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇4000中的一种或多种；所述第二助流剂选自胶态二氧化硅和/或滑石粉；和/或所述奥拉帕利与填充剂的重量比为100-250:50-150，优选的，所述奥拉帕利与填充剂的重量比为150:70-150；和/或所述奥拉帕利与润滑剂的重量比为100-200:1-25,优选的，所述奥拉帕利与润滑剂的重量比为150:1-15;和/或所述奥拉帕利与第二助流剂的重量比为100-200:1-25,优选的，所述奥拉帕利与第二助流剂的重量比为150:1-15；和/或所述第一助流剂、第二助流剂相同或不同。
7.如权利要求5或6所述的药物组合物，所述药物组合物为口服固体制剂；优选的，所述药物组合物为片剂、散剂、颗粒剂、丸剂或胶囊剂。
8.如权利要求1-4任一项所述固体分散体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将奥拉帕利和载体聚合物混合，任选加入第一助流剂，热熔挤出制备固体分散体；优选的，在210℃-280℃下挤出；更优选的，在230℃-260℃下挤出。
9.如权利要求5-7任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将权利要求1-4任一项所述固体分散体或权利要求8所述制备方法制得的固体分散体粉碎，与药学上可接受的辅料混合，制备药物组合物。
10.权利要求1-4任一项所述固体分散体、权利要求5-7任一项所述药物组合物、权利要求8所述制备方法制备得到的固体分散体以及权利要求9所述制备方法制备得到的药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途；优选的，所述癌症选自卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、子宫内膜癌、乳腺癌、食道癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肠癌、晚期实体瘤、brca突变相关疾病。
技术总结
本发明涉及一种奥拉帕利固体分散体及其药物组合物、制备方法和用途,所述固体分散体可有效改善粉碎特性，细粉少，收率高，安全性好，大大减少着火或爆炸风险，吸附、扩散、损失少，可加工性强；饱和溶解度高；有效抑制重结晶，改善药物稳定性；溶出快，生物利用度高；工艺简单,成本低，效率高，质量可控,适用于工业化生产。
技术研发人员：严守升,陈挺,黄秀娃,贺红红,房超,潘俊男,吕朗,焦育红,彭丽虹
受保护的技术使用者：江西科睿药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23