用代谢重编程改善肝脏代谢异常的方法及其组合物与流程

本发明属于细胞生物学、干细胞生物学(代谢重编程)、发育生物学(细胞及人体衰老)，临床医学、药学交叉领域；更具体地，本发明涉及一种用代谢重编程调控改善肝脏代谢异常的方法及其组合物。

背景技术：

1、肝脏是机体重要代谢器官，是糖、脂、蛋白质三大代谢场所。还具有参与造血、调控免疫、解毒、产生各种生物活性因子等重要功能。肝脏维护和再生修复，主要是由具干细胞特征的肝细胞完成。故肝脏被认为是具干细胞特征的细胞库，具强大再生能力和代偿能力。这导致肝脏病理性损伤和衰老性损伤所导致的代谢异常，常常被掩盖而被忽略，表现出肝脏疾病隐匿性强，从而产生肝脏及机体代谢异常，却常被患者忽视的普遍现象。病毒、酒精以及其它化学物质等外因，可造成肝脏病理性损伤或慢性炎症，进而导致肝脏代谢异常，其中如脂代谢异常引起的脂肪肝，而脂肪肝炎(慢性炎症)进一步可发展为肝纤维化、肝硬化、肝癌。

2、另一方面，衰老包括病理性衰老和生理学衰老(自然衰老)。机体及器官衰老源于细胞衰老，细胞衰老是由年龄相关外因(如慢性炎症、微环境改变、病毒感染)和内因(如基因和表观遗传改变、代谢模式改变等)相互作用所驱动，表现出衰老相关分泌表型(sasp)、代谢模式异常改变、慢性炎症等衰老特征，并不断积累,导致机体代谢异常、组织器官衰老和年龄/衰老相关疾病发生。细胞衰老诱发代谢疾病，代谢疾病又加剧细胞衰老，形成“衰老恶性循环”，进一步导致机体衰老和衰老相关疾病发生发展。如肝脏衰老导致代谢异常，进而可导致胰岛素抵抗、糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(nafld)等常见的衰老相关疾病。

3、因此，肝脏病理性损伤和衰老性损伤，以及所引起的慢性炎症，都会导致肝脏代谢模式发生异常改变，进而导致机体代谢异常症状出现，如血糖代谢、血脂代谢、蛋白合成代谢的异常症状。肝脏代谢功能异常，还可导致各种代谢疾病的发生发展，包括心血管疾病、肥胖症、糖尿病、脂肪肝、脂肪肝炎、肝纤维化，以及其它病理性或衰老性相关疾病发生发展。而目前对肝脏及机体代谢异常症状或疾病，临床并无有效防治方法及药物。

4、代谢重编程是指细胞/组织器官的代谢模式或代谢途径发生改变。本发明涉及筛选使用诱导调控代谢的生物或化学物质/分子，通过调控肝脏的异常代谢重编程，使其异常代谢模式回归正常，从而改善因病理性或衰老性的肝脏代谢异常所导致的各种症状或疾病；维护肝脏正常代谢；并有望延缓或逆转肝脏衰老。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种“用代谢重编程改善肝脏代谢异常的方法及其组合物”。该组合物主要由药食同源中药材料，新资源食品材料，食品添加剂材料组成。

2、本发明人通过大量实验研究发现，尽管组成该调控代谢重编程组合物的：芡实，莲子和/或桃仁，抗坏血酸(又名维生素c)；三氯蔗糖/赤藓糖醇，l-苹果酸和/或乳酸，葡萄糖基甜菊糖苷，黄原胶，具有诱导调控改善肝脏代谢异常的组合物整体功能。而其中任一单独组分或部分组分存在时，并不具有改善肝脏代谢异常的功能；但该调控代谢重编程组合物整体却具有调控肝脏异常代谢重编程功能。通过改善肝脏代谢异常，进而改善机体代谢异常。而且该调控代谢重编程核心组合物还可添加1至多种起辅助强化功能的辅助剂，可进一步增强其调控改善肝脏代谢异常的功能效果。

3、该调控代谢重编程组合物的用途包括：用于开发制备为调控改善肝代谢异常的食品、功能食品、保健品或药物前体或药物；通过调控肝脏代谢异常重编程，使其异常代谢模式发生改变回归为正常代谢模式，从而改善或治疗病理性或衰老性的肝脏代谢异常，以及所导致的各种症状或疾病；并可望延缓或逆转肝脏衰老。

4、本发明的先进性、创新性：本发明率先提供一种“通过调控代谢重编程改善肝脏代谢异常的方法及其组合物”其先进性和创新性优点如下：

5、(1)本发明的一种用代谢重编程以改善肝脏代谢异常的方法及其组合物，该组合物的组合成分主要由性能不同的药食同源中药材料、新资源食品材料、食品添加剂材料组成有效组合和恰当的剂量配比。该调控代谢重编程组合物，通过诱导调控肝脏的异常代谢重编程，改善或防治病理性或衰老性的肝脏代谢异常，及其所导致的各种症状或疾病；维护肝脏健康，并具延缓或逆转肝脏衰老的潜力。组合物无毒副作用，安全性高。

6、(2)本发明的实施例，在使用调控代谢重编程组合物处理动物疾病模型期间，制模所用高脂食品处理措施并未中断，高度模拟临床代谢疾病发生和治疗实际状况；自愿者试用时，并不要求其改变生活习惯和饮食习惯，即在饮食上无禁忌，但仍然获得较好的实验/试验效果。而且无论是病理因素引起的肝代谢异常患者，还是自然衰老引起的肝代谢异常患者，口服该调控代谢重编程组合物后，其前后体检报告的代谢指标改善和自我感觉均良好。目前临床并无相同或类似的有效药物，或食品、特殊功能食品，或特医食品，或保健品。

7、(3)组成该调控代谢重编程组合物的各核心组合成分，其中任一单独组分或部分组分存在时，并不具有诱导肝脏代谢异常的代谢重编程功能；但该调控代谢重编程组合物整体却具有诱导调控肝脏代谢异常的代谢重编程功能。

8、在本发明的第一方面，提供一种改善肝脏代谢异常的调控代谢重编程组合物，其中所述组合物包括：

9、(a)芡实1.90—50.00重量份，

10、(b)莲子1.60—60.00重量份和/或(c)桃仁1.45—35.00重量份，

11、(d)抗坏血酸0.20—5.00重量份，

12、(e)三氯蔗糖0.10—5.00重量份和/或(f)赤藓糖醇0.20—30.00重量份，

13、(g)l-苹果酸0.10—10.00重量份和/或(h)乳酸0.10—6.00重量份，

14、(i)葡萄糖基甜菊糖苷0.10—15.50重量份，

15、(j)黄原胶0.10—10.00重量份；

16、或，所述组合物由(a)-(j)的组分组成；

17、所述组合物是由药食同源中药材料(a)-(c)，食品添加剂(d)-(j)组成。

18、在一个优选例中，所述的调控代谢重编程组合物，该调控代谢重编程组合物还可选择添加下列起辅助功能的药食同源中药材料，新资源食品材料1至多种作辅助剂：

19、药食同源中药材料：山药1.90—30.00重量份、山楂1.60—45.00重量份、白芷1.24—30.00重量份、决明子1.50—50.00重量份、百合1.90—50.00重量份、沙棘1.30—60.00重量份、麦芽1.90—60.00重量份、大枣1.90—60.00重量份、金银花1.90—60.00重量份、枸杞子1.60—50.00重量份、荷叶1.30—30.00重量份、菊花1.45—40.00重量份、葛根1.45—30.00重量份、酸枣仁1.60—40.00重量份、薏苡仁1.60-20.00重量份、茯苓1.60—16.00重量份；

20、新资源食品材料：γ-氨基丁酸0.50—15.00重量份，茶叶茶氨酸0.50—15.00重量份，海藻糖0.20-20.00重量份，多聚果糖0.50-30.00重量份。

21、在一个优选例中，所述的调控代谢重编程组合物，所述组合物还可添加下列食品添加剂1至多种：

22、柠檬酸0.10—5.00重量份、柠檬酸钠0.10—5.00重量份、乳酸钠0.50—2.40重量份、甜菊糖苷0.17—10.00重量份、山梨糖醇0.50—20.00重量份、乳糖醇1.00—20.00重量份、木糖醇0.1—25.00重量份、海藻酸钠0.50—10.00重量份、聚葡萄糖0.50—15.00重量份。

23、在一个优选例中，所述调控代谢重编程组合物，其中具代表性的优选实施例组合为：

24、(1)芡实8.00重量份，莲子40.00重量份，抗坏血酸0.20重量份，三氯蔗糖0.15重量份、赤藓糖醇0.50重量份、l-苹果酸1.00重量份、乳酸3.00重量份，葡萄糖基甜菊糖苷0.30重量份，黄原胶1.20重量份；

25、(2)芡实35.00重量份、桃仁6.0重量份，抗坏血酸1.00重量份，三氯蔗糖0.10重量份、木糖醇0.60重量份、柠檬酸0.50重量份、乳酸4.00重量份、葡萄糖基甜菊糖苷0.20重量份，黄原胶2.50重量份；

26、(3)芡实9.00重量份，莲子8.00重量份、桃仁15.00重量份，抗坏血酸3.00重量份，三氯蔗糖0.15重量份、赤藓糖醇0.20重量份、柠檬酸1.50重量份、乳酸3.00重量份，葡萄糖基甜菊糖苷0.60重量份，黄原胶1.20重量份；

27、(4)芡实24.00重量份，桃仁13.00重量份，决明子34.00重量份，枸杞子9.00重量份、抗坏血酸0.50重量份，三氯蔗糖0.15重量份、l-苹果酸0.50重量份、乳酸4.00重量份、葡萄糖基甜菊糖苷0.40重量份、黄原胶2.00重量份；

28、(5)芡实8.00重量份、桃仁3.00重量份，山楂36.00重量份，枸杞子14.50重量份、抗坏血酸4.00重量份，三氯蔗糖0.15重量份、赤藓糖醇0.50重量份、l-苹果酸1.50重量份、乳酸5.00重量份、葡萄糖基甜菊糖苷0.30重量份，黄原胶1.80重量份；

29、(6)芡实6.00重量份，莲子5.00重量份，决明子6.00重量份、大枣50.00重量份，山楂8.00重量份，枸杞子13.00重量份、抗坏血酸2.00重量份，三氯蔗糖0.15重量份、乳酸5.00重量份，葡萄糖基甜菊糖苷0.50重量份，黄原胶1.2重量份；

30、(7)芡实15.00重量份、莲子13.00重量份，山楂5.00重量份，沙棘15.00重量份、抗坏血酸1.20重量份，三氯蔗糖0.15重量份、木糖醇0.50重量份、乳酸5.00重量份、柠檬酸0.50重量份，葡萄糖基甜菊糖苷0.30重量份，黄原胶1.5重量份；

31、(8)芡实9.00重量份，莲子19.00重量份，山楂15.00重量份，枸杞子13.00重量份、酸枣仁10.00重量份、γ-氨基丁酸1.20重量份、茶叶茶氨酸1.20重量份、抗坏血酸4.00重量份，三氯蔗糖0.30重量份、l-苹果酸5.00重量份、乳酸4.00重量份，葡萄糖基甜菊糖苷1.50重量份，黄原胶2.00重量份；或

32、(9)芡实25.00重量份，莲子8.00重量份，大枣16.00重量份，决明子8.50重量份，枸杞子16.00重量份、抗坏血酸1.50重量份，三氯蔗糖0.20重量份、赤藓糖醇1.5重量份、乳酸5.00重量份，葡萄糖基甜菊糖苷1.00重量份，黄原胶1.20重量份。

33、在本发明另一方面，一种改善肝脏代谢异常的代谢重编程组合物的配制和使用方法，其包括：(1)提供权利要求1～4任一所述的组合物，将组合物中的药食同源材料和新资源食品材料粉碎为粉状；(2)加水(如组合物各组分以克(g)为重量份单位，则加水1公斤(kg))浸泡20分钟和加热煮沸30分钟(传统熬制)；(3)80-100目滤筛过滤出液体备用；(4)滤渣使用食用酒精萃取脂溶性成分备用；(5)将含水溶性有效成分液体与脂溶性有效成分混合；(6)放入组合物中的添加剂成分；(7)搅拌混匀；(8)灭菌分装(如按100ml/瓶)。

34、较佳地，所述制备方法获得口服制剂；更佳地，制备获得的口服制剂，实验动物或人体按有效量口服(如成人100ml/次/日；实验动物按人体有效剂量换算)。

35、在本发明另一方面，一种改善肝脏代谢异常的调控代谢重编程组合物的应用，包括：用于制备改善或防治肝脏或机体的脂代谢、糖代谢、蛋白质代谢的异常症状或疾病的药物组合物/药物/前体药物/药物制剂；

36、用于开发或制备具有保障或维护肝脏正常代谢功能的食品、特殊用途功能食品、特殊医学食品或保健品；或

37、用于制备改善或防治肝脏代谢功能异常的药物组合物/药物/前体药物/药物制剂。

38、在另一优选例中，提供任一所述的调控代谢重编程组合物，或所述的配制和使用方法及其应用，所述组合物是药物组合物或制剂，其还包括：药学上可接受的载体或赋形剂；较佳地，所述载体或赋形剂包括选自下组的一种或多种：水、盐水、磷酸缓冲液或其它水性溶剂；dmso、甘油和乙醇或其它有机溶剂；微球、脂质体、微乳液或高分子表面活性剂；胶体型载药系统或高分子载药系统；防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、ph缓冲物质，黏合剂、填充剂、润滑剂或其它药物赋形剂；或，所述的调控代谢重编程组合物可制备的药物剂型包括：固体剂型，包括：粉剂、散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、缓释剂、控速释剂，或其它固体剂型；液体剂型，包括：注射剂、输液剂、混悬剂，或其它液体剂型；气体剂型；或半固体剂型；或所述组合物是重编程制剂或试剂，较佳地还包括有机溶剂、生理盐水，或其它载体或赋形剂。

39、在本发明另一方面，提供一种用于改善肝脏代谢异常的调控代谢重编程组合物及其制备的食品或保健品盒；或药盒或试剂盒；其中包括：本发明所述的调控代谢重编程组合物；基于该组合物添加辅助剂、添加剂，或载体、赋形剂，所制备获得的调控代谢重编程组合物、食品、功能食品、特医食品、保健品，或药物组合物/药物/前体药物/药物制剂。

40、在另一优选例中，任一所述的调控代谢重编程组合物，或所述的配制和使用方法及其应用，所述的肝细胞及肝脏指的是哺乳动物或人的肝细胞及肝脏。

41、在另一优选例中，所述组合物包括：(a)芡实1.90—50.00重量份，(b)莲子1.60—60.00重量份和/或(c)桃仁1.45—35.00重量份，(d)抗坏血酸0.20—5.00重量份，

42、(e)三氯蔗糖0.10—5.00重量份和/或(f)赤藓糖醇0.20—30.00重量份，

43、(g)l-苹果酸0.10—10.00重量份和/或(h)乳酸0.10—6.00重量份，(i)葡萄糖基甜菊糖苷0.10—15.50重量份，(j)黄原胶0.10—10.00重量份；

44、以及可添加的其它辅助成分，其相加的重量份占组合物总重量份的0.01～99.9％；更佳地为50～99.9％；溶液状态下为0.01～60％，如0.01％，1％，5％，10％，20％，30％等。

45、上述重量份或其比例的重量单位可以是：千克(kg)、毫克(mg)、微克(μg)等任一重量单位；溶液状态下摩尔浓度比的摩尔单位可以是：摩(m)、毫摩(mm)、微摩(μm)等任一摩尔浓度单位。

46、在另一优选例中，所述的调控代谢重编程组合物及其各组合成分应用于大动物和病人时，按小动物使用剂量通过相应的专业换算公式，换算出大动物或人的有效使用剂量(包括固态或溶液态的剂量换算)，根据动物的用量换算或估算人的用量，是本领域公知的技术。例如可根据meeh-rubner公式来进行计算：meeh-rubner公式：a＝k×(w2/3)/10,000。式中a为体表面积，以m2计算；w为体重，以g计算；k为常数，随动物种类而不同，一般而言，小鼠和大鼠9.1，豚鼠9.8，兔10.1，猫9.9，狗11.2，猴11.8，人10.6。应理解的是，根据组合物或药物以及处理对象情形的不同，根据有经验的专业技术人员或药师的评估，给其剂量的换算是可以变化的。

47、如前面任一方面，所述的肝细胞及肝脏指的是哺乳动物或人的肝细胞及肝脏。

48、在本发明的另一方面，提供一种改善肝脏代谢异常的代谢重编程组合物的配制和使用方法，具体步骤为：(1)提供权利要求1～4任一所述的组合物，将组合物中的药食同源材料和新资源食品材料粉碎为粉状；(2)加水(如组合物各组分以克(g)为重量份单位，则加水1公斤(kg))浸泡20分钟和加热煮沸30分钟(传统熬制)；(3)80-100目滤筛过滤出液体备用；(4)滤渣使用食用酒精萃取脂溶性成分备用；(5)将含水溶性有效成分液体与脂溶性有效成分混合；(6)放入组合物中的添加剂成分成为混合液(注意所获“混合液”添加水达1kg或1l)；(7)搅拌混匀；(8)灭菌分装(如按100ml/瓶)。

49、较佳地，所述制备方法获得调控代谢重编程口服液或制剂；更佳地，制备获得的口服液或制剂，实验动物或人按有效量口服(如成人100ml/次/日；实验动物按人体有效剂量换算)。

50、本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。

技术特征：

1.一种改善肝脏代谢异常的调控代谢重编程组合物，其中所述组合物包括：

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还可添加一种或多种下列具有辅助功能的药食同源中药材料、新资源食品材料作为辅助剂：

3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还可添加下列食品添加剂1至多种：

4.如权利要求1～3任一所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括(为具有代表性的优选实施例组合)：

5.一种改善肝脏代谢异常的调控代谢重编程组合物(或其提取物)的制备方法，其包括：(1)提供权利要求1～4任一所述的组合物，将组合物中的药食同源材料和新资源食品材料粉碎为粉状；(2)加水(如组合物各组分以克(g)为重量份单位，则加水1公斤(kg))浸泡20分钟和加热煮沸30分钟(传统熬制)；(3)80-100目滤筛过滤出液体备用；(4)滤渣使用食用酒精萃取脂溶性成分备用；(5)将含水溶性有效成分液体与脂溶性有效成分混合；(6)放入组合物中的添加剂成分；(7)搅拌混匀；(8)灭菌分装(如按100ml/瓶)。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法获得口服制剂；更佳地，制备获得的口服制剂，实验动物或人体按有效量口服(如成人口服剂量100ml/次/日；实验动物按人体有效剂量换算)。

7.权利要求1～4任一所述的代谢重编程组合物或其提取物的应用，包括：

8.如权利要求1～4任一所述的调控代谢重编程组合物、权利要求5～6任一所述的制备方法或权利要求7所述的应用，其特征在于，所述组合物是药物组合物或制剂，其还包括：药学上可接受的载体或赋形剂；较佳地，所述载体或赋形剂包括选自下组的一种或多种：水、盐水、磷酸缓冲液或其它水性溶剂；dmso、甘油和乙醇或其它有机溶剂；微球、脂质体、微乳液或高分子表面活性剂；胶体型载药系统或高分子载药系统；防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、ph缓冲物质，黏合剂、填充剂、润滑剂或其它药物赋形剂；或，所述的调控代谢重编程组合物可制备的药物剂型包括：固体剂型，包括：粉剂、散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、缓释剂、控速释剂，或其它固体剂型；液体剂型，包括：注射剂、输液剂、混悬剂，或其它液体剂型；气体剂型；或半固体剂型；或所述组合物是重编程制剂或试剂，较佳地还包括有机溶剂、生理盐水，或其它载体或赋形剂。

9.一种用于诱导调控改善肝脏代谢异常的代谢重编程组合物的食品或保健品盒、药盒或试剂盒；其中包括：

10.权利要求1～4任一所述的调控代谢重编程组合物、权利要求5～6任一所述的制备方法或权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的肝细胞及肝脏包括哺乳动物或人的肝细胞及肝脏。

技术总结
本发明涉及细胞生物学，干细胞生物学(代谢重编程)，发育生物学(细胞及人体衰老)，药学，临床医学。涉及一种用代谢重编程改善肝脏代谢异常的方法及其组合物。所述组合物主要由药食同源中药材料、新资源食品材料、食品添加剂材料组成。所述组合物具有多种应用：可以改善肝脏代谢异常，改善或逆转病理性或衰老导致的肝代谢异常为正常代谢模式，从而改善肝脏及机体脂代谢、糖代谢、蛋白质代谢异常(症状/疾病)。所述组合物可开发制备为保障/维护肝脏正常代谢功能的食品、特医食品、保健品；或改善/治疗肝脏代谢异常的药物组合物/药物/前体药物/药物制剂。

技术研发人员：张培霖
受保护的技术使用者：张培霖
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23