预防和或治疗肿瘤的药物组合物、药物组合及其应用

本发明属于生物医药领域，特别是涉及预防和/或治疗肿瘤的药物组合物、药物组合及其应用。

背景技术：

1、程序性细胞坏死是一种新的区别于细胞凋亡的受细胞主动调控的细胞死亡类型。程序性细胞坏死信号通路中有一类含有rhim(rip homotypic interaction motif)结构域的蛋白包括rip1、zbp1、trif和rip3，其中rip1、zbp1、trif作为启动型rhim蛋白(initiatorrhim proteins)可以通过rhim-rhim相互作用的方式传递细胞外或细胞中的死亡信号给效应型rhim蛋白(effector rhim protein)rip3，rip3蛋白间通过rhim结构域发生寡聚化，激活自身的激酶活性，进一步磷酸化激活程序性细胞坏死的破膜蛋白mlkl。mlkl激活后发生寡聚化上膜，造成膜裂解，细胞内容物释放。在体内，程序性细胞坏死是被严格调控的。基于rhim结构域的大分子复合物组装对于程序性细胞坏死信号转导是必需的。但是细胞中是否存在调控rhim蛋白大分子复合物形成的机制以及rhim蛋白大分子复合物在形成后如何被解聚目前还是未知的。

2、前期研究发现微管靶向药物(microtubule target agents，mtas)可以增加细胞膜表面结合的tnf-α表达，并激活相邻细胞的程序性细胞坏死。然而是否存在其他机制促进微管靶向药物激活细胞的程序性细胞坏死，目前未有报道。

3、综上所述，程序性细胞坏死的机制还需要进一步研究，并且在此基础上开发出抗肿瘤的新方法，最终应用于癌症的临床治疗。

技术实现思路

1、鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种含有hspa8抑制剂的药物，用于解决现有技术中的促进mta引起的肿瘤消退的问题。申请人发现抑制hspa8的活性能够促进mta激活的程序性细胞坏死，也可以在小鼠体内促进mta引起的肿瘤消退。因此，hspa8可以作为优化肿瘤治疗的新的靶点。

2、为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种预防和/或治疗肿瘤的药物组合物及其应用，所述的预防和/或治疗肿瘤的药物组合物包含有效量的hspa8抑制剂。

3、本发明的另一方面在于提供一种预防和/或治疗肿瘤的药物组合，所述药物组合包含有效量的hspa8抑制剂和有效量的mta药物。

4、本发明的另一方面在于提供所述的药物组合物、所述药物组合在制备抑制癌症病灶生长的药物中的应用。

5、本发明的另一方面在于提供所述的药物组合物、药物组合在制备治疗癌症的药物中的应用。

6、本发明的另一方面在于提供hspa8作为肿瘤的诊断抗原的应用和/或在制备肿瘤的诊断抗原中的应用。

7、如上所述，本发明的预防和/或治疗肿瘤的药物组合物及其应用，具有以下有益效果：

8、1、本发明首次提出了hspa8抑制程序性细胞坏死的机制，基于此，提出了抑制hspa8促进肿瘤依赖于程序性细胞坏死的消弭应用。

9、2、通过诱导癌细胞死亡治疗癌症是一种前景广阔的治疗手段。一些化疗药物和放疗等手段治疗癌症的底层原理是根据癌细胞和正常细胞对药物或物理刺激的耐受程度不同，在合适的计量下保证对正常细胞最小的毒性，同时最大可能杀伤肿瘤细胞。因此开发新的联合用药方法降低这些化疗药物的作用浓度是未来优化治疗手段的一个主流方向。mta是一类靶向微管的化疗药物的统称，现在广泛应用于临床治疗癌症，mta可以上调细胞膜上的tnf-α，激活相邻细胞发生程序性细胞坏死。hspa8在细胞中是一个十分重要的坏死抑制蛋白。本发明首次提出了hspa8抑制剂和mta类化疗药联用有更好的肿瘤治疗效果。

技术特征：

1.一种预防和/或治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含有效量的hspa8抑制剂；

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述hspa8(heat shock proteinfamily a member 8)抑制剂包括：阿波唑(apoptozole)，菲丝菌素(pifithrin-μ)，15-去氧精胍菌素(15-deoxyspergualin)，d-氨基半乳糖(d-galactosamine)，薯蓣皂素(diosgenin)，13-乙氧基苦参碱(13-ethoxymatrine)，卢普佐尔(lupuzor)，imb-dm122，jg-48，正石蒜西定((+)-lycoricidine)，mal3-101，山楂酸(maslinic acid)，苦参碱(matrine)，ym-01，ver-155008，鱼藤酮(rotenone)，槲皮素(quercetin)，氧化苦参碱(oxymatrine)和mkt-077中的一种或多种；

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，菲丝菌素的用量为0.5-1mg/kg，vcr用量为20-41.7μg/kg；

4.根据权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂；

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、预明胶化淀粉、藻酸钠、山梨醇、淀粉、糖浆中的一种或多种；

6.根据权利要求4～5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为口服用的固体、半固体或液体制剂；优选地，所述药物组合物的制剂包括片剂、颗粒剂、微粒剂、散剂、胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、混悬剂、乳剂、内服的液体制剂、糖浆剂或干糖浆剂；或在制备制剂之前，先将所述药物组合物制成微粒；优选地，将所述的药物组合物制成微囊、毫微囊、微球或毫微球。

7.一种预防和/或治疗肿瘤的药物组合，其特征在于，所述药物组合包含有效量的hspa8抑制剂和有效量的mta药物。

8.根据权利要求7所述的药物组合，其特征在于，所述hspa8(heat shock proteinfamily a member 8)抑制剂包括：阿波唑(apoptozole)，菲丝菌素(pifithrin-μ)，15-去氧精胍菌素(15-deoxyspergualin)，d-氨基半乳糖(d-galactosamine)，薯蓣皂素(diosgenin)，13-乙氧基苦参碱(13-ethoxymatrine)，卢普佐尔(lupuzor)，imb-dm122，jg-48，正石蒜西定((+)-lycoricidine)，mal3-101，山楂酸(maslinic acid)，苦参碱(matrine)，ym-01，ver-155008，鱼藤酮(rotenone)，槲皮素(quercetin)，氧化苦参碱(oxymatrine)和mkt-077中的一种或多种；

9.根据权利要求8所述的药物组合，其特征在于，菲丝菌素的用量为0.5-1mg/kg，vcr用量为20-41.7μg/kg；

10.根据权利要求7～9任一项所述的药物组合，其特征在于，所述药物组合还包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂；

11.根据权利要求1～6任一项所述的药物组合物、权利要求7～10所述的药物组合在制备抑制癌症病灶生长的药物中的应用；优选地，所述肿瘤是成纤维细胞瘤。

12.根据权利要求1～6任一项所述的药物组合物、权利要求7～10所述的药物组合在制备治疗癌症的药物中的应用；优选地，所述肿瘤是成纤维细胞瘤。

13.hspa8作为肿瘤的诊断抗原的应用和/或在制备肿瘤的诊断抗原中的应用；

技术总结
本发明涉及热休克蛋白HSPA8负调控程序性细胞坏死的机制和HSPA8抑制剂促进肿瘤消退的应用。程序性细胞坏死的发生需要细胞中一类包含RHIM结构域的蛋白(RIP1、RIP3、ZBP1和TRIF)传递死亡信号。HSPA8可以靶向RHIM结构域(V/L)Q(I/V/L)G四肽右侧的富含疏水氨基酸残基的六肽基序抑制RHIM结构域包含蛋白的相互作用，抑制程序性细胞坏死。小分子抑制剂抑制HSPA8活性促进了微管靶向抗肿瘤药物诱发的依赖于程序性细胞坏死的肿瘤消弭。

技术研发人员：孙丽明,武二鹏
受保护的技术使用者：中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23