抑制淋巴细胞胆固醇缺陷的物质在制备疾病治疗产品中的用途

本发明涉及医药领域，特别是涉及抑制淋巴细胞胆固醇缺陷物质在制备疾病治疗产品中的用途。

背景技术：

1、胆固醇是细胞膜结构的主要成分，所以所有的哺乳动物细胞都需要胆固醇。细胞胆固醇代谢主要被两种关键的转录因子srebp2和lxr调控。srebp2通过转录胆固醇合成和吸收相关基因来上调细胞胆固醇水平。lxr通过转录胆固醇外排和胆固醇吸收抑制因子相关基因来下调细胞胆固醇水平。

2、肿瘤细胞通常会通过活跃的srebp2信号来上调胆固醇合成和吸收以获取足够的胆固醇来支撑细胞增殖。所以通过抑制胆固醇获取来抑制肿瘤发展具有光明的前景。基于此，一类广泛使用的胆固醇合成酶hmgcr抑制剂他汀(statin)被用来尝试治疗癌症。在临床前模型中，他汀可以抑制肿瘤细胞的增殖并引发细胞死亡。而且他汀还可以促进树突状细胞的抗原呈递。因此，有大量测试他汀在多种肿瘤类型中抗肿瘤效果的临床试验在开展，其中大部分是与常规治疗联用。尽管在一些小规模临床试验中得到令人欣喜的结果，但他汀在肝癌和胃癌的三期临床试验中没有疗效。这表明抑制胆固醇合成的策略在肿瘤微环境中可能具有未知效果。

3、除了肿瘤细胞，肿瘤微环境中还富含多种淋巴细胞和髓系细胞。肿瘤浸润淋巴细胞(tils)可以识别并杀伤肿瘤细胞，而髓系细胞，主要是肿瘤相关巨噬细胞(tams)和中性粒细胞，行使促进肿瘤并抑制免疫的功能。淋巴细胞作为快速增殖细胞在抗原刺激会以上调胆固醇合成和吸收来支持细胞扩增。另一方面，非快速增殖的髓系细胞在干扰素刺激后下调胆固醇合成并上调胆固醇吸收来引发炎症反应程序。因此，淋巴细胞和髓系细胞的胆固醇代谢具有本质的差异。这反应了充分了解肿瘤微环境胆固醇图谱的必要性。肿瘤微环境中的免疫细胞的胆固醇代谢变化是如何发生的还不是很清楚。肿瘤相关巨噬细胞存在脂质积累，但同时有活跃的胆固醇外排。肿瘤浸润淋巴细胞有过高还是过低的胆固醇水平以及失调的胆固醇代谢是否会影响肿瘤浸润淋巴细胞的功能也还不是很清楚。此外，临床测试的药物对免疫细胞是否有有益或有害作用需要仔细评估。解决这些基本问题可以为理解癌症和免疫提供重要信息，并可能提出代谢干预的新策略。

技术实现思路

1、鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供抑制淋巴细胞胆固醇缺陷物质在制备疾病治疗产品中的用途，用于解决现有技术中的问题。

2、为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供抑制淋巴细胞胆固醇缺陷物质在制备疾病治疗产品中的用途。

3、所述抑制淋巴细胞胆固醇缺陷的物质通过以下任一种或多种方式抑制淋巴细胞胆固醇缺陷：

4、1)上调srepb2通路；

5、2)抑制lxr通路；优选的，抑制lxr通路中lxrα或lxrβ；

6、3)下调干扰素信号通路；

7、4)上调缺氧信号通路；

8、5)上调糖酵解；

9、6)上调mtor信号通路；

10、7)抑制肿瘤微环境内的氧化型胆固醇。

11、本发明还提供一种淋巴细胞，所述淋巴细胞的lxr通路被抑制或者srebp2通路被增强。

12、本发明还提供所述淋巴细胞的制备方法，所述制备方法包括将所述抑制淋巴细胞胆固醇缺陷的物质作用于胆固醇缺陷的细胞即得到所述淋巴细胞。

13、如上所述，本发明的抑制淋巴细胞胆固醇缺陷物质在制备疾病治疗产品中的用途，具有以下有益效果：本发明通过分析肿瘤微环境的细胞胆固醇代谢谱，发现肿瘤浸润t细胞存在胆固醇缺陷而免疫抑制性髓系细胞和肿瘤细胞胆固醇含量丰富。肿瘤微环境中的氧化型胆固醇会抑制srepb2通路激活lxr通路，从而引发t细胞胆固醇缺陷。这进一步导致代谢和信号通路异常而引发t细胞失能。在car-t细胞中敲除lxrb可以改善其抗实体瘤能力。t细胞胆固醇代谢和氧化型胆固醇也与其他多种疾病类型相关，本发明发现的新机制和胆固醇正常化策略具有在其他疾病中的应用潜力。

技术特征：

1.抑制淋巴细胞胆固醇缺陷的物质在制备癌症治疗产品中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述淋巴细胞胆固醇缺陷为淋巴细胞胆固醇降低。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述淋巴细胞选自t细胞、b细胞或nk细胞；和/或，所述淋巴细胞为肿瘤浸润淋巴细胞。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述t细胞为cd8+t细胞或cd4+t细胞。

5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述淋巴细胞为嵌合抗原受体修饰的淋巴细胞；优选的，所述嵌合抗原受体修饰的淋巴细胞为car-t细胞或car-nk细胞。

6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抑制淋巴细胞胆固醇缺陷的物质通过以下任一种或多种方式抑制淋巴细胞胆固醇缺陷：

7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抑制淋巴细胞胆固醇缺陷的物质选自srepb2通路激动剂、lxr通路抑制剂、干扰素反应抑制剂、缺氧反应激动剂、糖酵解激动剂、mtorc 1激动剂、mtorc 1激动剂或akt激动剂；优选的，所述lxr通路抑制剂包括靶序列如seq id no：2～seq id no：4的sgrna。

8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抑制淋巴细胞胆固醇缺陷的物质选自药物、小分子、蛋白质、多肽、脂类、碳水化合物、核酸、寡核苷酸、核酶、适配体、配体、受体、酶、细胞因子、生长因子、金属离子、螯合物、反义核酸、抑制性rna、microrna、sirna、抗体或其抗原结合部分、拮抗剂、阻断剂或抑制因子。

9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述癌症选自实体瘤或血液瘤；优选的，所述癌症选自肝癌、胃癌、黑色素瘤、肠癌、胰腺导管癌、皮肤基底细胞癌、头颈癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌或乳腺癌。

10.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，疾病治疗产品为药物，所述药物中还包括药学上可接受的载体或辅料。

11.一种淋巴细胞，其特征在于，所述淋巴细胞的lxr通路被抑制或者srebp2通路被增强。

12.根据权利要求11所述的淋巴细胞，其特征在于，所述淋巴细胞为cd8+t细胞或cd4+t细胞、b细胞或nk细胞；优选的，所述淋巴细胞为嵌合抗原受体修饰的淋巴细胞；优选的，所述嵌合抗原受体修饰的淋巴细胞为car-t细胞或car-nk细胞。

13.权利要求11-12任一所述的淋巴细胞的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括将所述抑制淋巴细胞胆固醇缺陷的物质作用于胆固醇缺陷的细胞即得到所述淋巴细胞。

技术总结
本发明涉及医药领域，特别是涉及抑制淋巴细胞胆固醇缺陷的物质在制备疾病治疗产品中的用途，本申请发现肿瘤浸润T细胞存在胆固醇缺陷而免疫抑制性髓系细胞和肿瘤细胞胆固醇含量丰富。肿瘤微环境中的氧化型胆固醇会抑制SREPB2通路激活LXR通路，从而引发T细胞胆固醇缺陷。这进一步导致代谢和信号通路异常而引发T细胞失能。在CAR‑T细胞中敲除LXRb可以改善其抗实体瘤能力。T细胞胆固醇代谢和氧化型胆固醇也与其他多种疾病类型相关，本发明发现的新机制和胆固醇正常化策略具有在其他疾病中的应用潜力。

技术研发人员：许琛琦,闫成松,郑霖,姜书谭
受保护的技术使用者：中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23