一种包含取代的吲哚-5-酚衍生物的药物组合物及其应用的制作方法

本发明涉及医药，具体涉及一种包含取代的吲哚-5-酚衍生物的药物组合物及其应用。

背景技术：

1、本发明所涉及的化合物是一种取代的吲哚-5-酚衍生物，是申请人自主研发的用于调节蛋白激酶和治疗蛋白激酶介导的疾病的化合物，主要作为多靶点广谱抗癌药。针对本发明所涉及的相关化合物，参见化合物专利：zl 201380069244.9和zl 201480026101.4，其相关内容可引用至本专利申请中。

2、为了增加新药发现、研究的效率，申请人一直致力于寻找新的药物设计和药物筛选的方法，抑制剂的分子设计、合成和抗癌活性研究。针对肿瘤特异性靶蛋白设计并合成基于新的药理机制的小分子抗肿瘤药物。申请人解析了多个蛋白激酶或蛋白激酶-复合物的晶体结构，应用计算机辅助设计和基于片段的药物设计方法，设计新的激酶小分子抑制剂。进而确定治疗的疾病目标和作用的靶标；历经模型确定，苗头化合物发现，先导化合物认定，先导化合物优化等，最终获得优良的化合物—候选药物。随后进行了其开发工作，包括药物靶点的进一步确认，化合物的放大合成，工艺优化，药物的评估及制剂的开发。

3、目前，现有技术中尚未见本发明所要求保护的一种包含取代的吲哚-5-酚衍生物的药物组合物及其应用的相关报道。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了一种包含取代的吲哚-5-酚衍生物的第一药物组合物，该第一药物组合物包含

2、(a)治疗有效量的式(i)化合物，或其药学上可接受盐；和

3、

4、(b)一种或多种如1、2、3、4或5种高分子材料。

5、进一步地，该高分子材料选自以下的一种或多种：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟烷基纤维素、聚维酮、共聚维酮、聚丙烯树脂、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙二醇。进一步地，该醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯as-mmp和/或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯as-mf。进一步地，该羟烷基纤维素为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和/或羟乙基纤维素。进一步地，该羟丙基纤维素为羟丙基纤维素exf、羟丙基纤维素hxf和/或羟丙基纤维素lxf。进一步地，该羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素e3、羟丙甲纤维素e5和/或羟丙甲纤维素e15。进一步地，该聚维酮为聚维酮k25、聚维酮k30、聚维酮k-12和/或聚维酮k-17。进一步地，该共聚维酮为共聚维酮s630。进一步地，该聚丙烯树脂为聚丙烯树脂e100。进一步地，该聚乙二醇为聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000。进一步地，该高分子材料为聚维酮k30、羟丙甲纤维素e3、羟丙甲纤维素e15、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯as-mmp、羟丙基纤维素exf、共聚维酮s630、聚乙二醇4000、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或聚丙烯树脂e100。进一步地，该式(i)化合物与该高分子材料之间的质量之比为1:1～1:10。进一步地，该式(i)化合物与该高分子材料之间的质量之比为1:1～1:6。进一步地，该式(i)化合物与该高分子材料之间的质量之比为1:3～1:6。

6、进一步地，该第一药物组合物进一步包含一种或多种如1、2、3、4或5种抗氧剂。进一步地，该抗氧剂选自以下的一种或多种：丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、维生素e、维生素e醋酸酯和l-抗坏血酸棕榈酯。进一步地，该抗氧剂为焦亚硫酸钠。进一步地，以该第一药物组合物的重量计，该抗氧剂以0.01％～3％的量存在，例如约0.2％。

7、进一步地，该第一药物组合物采用固体分散体形式。

8、根据本发明的一个方面，本发明提供了一种包含上述第一药物组合物的第二药物组合物，该第二药物组合物进一步包含(1)一种或多种如1、2、3、4或5种填充剂；(2)一种或多种如1、2、3、4或5种崩解剂；(3)可选的一种或多种如1、2、3、4或5种表面活性剂；(4)可选的一种或多种如1、2、3、4或5种助流剂；(5)可选的一种或多种如1、2、3、4或5种润滑剂；和(6)可选的一种或多种如1、2、3、4或5种薄膜包衣预混剂。

9、进一步地，该填充剂选自以下的一种或多种：乳糖(例如一水乳糖或无水乳糖)、淀粉、磷酸氢钙(例如无水磷酸氢钙或二水磷酸氢钙)、二水硫酸钙、甘露醇、山梨醇和微晶纤维素。进一步地，该微晶纤维素为微晶纤维素ph101。进一步地，该崩解剂选自以下的一种或多种：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(例如交联聚维酮xl-10、交联聚维酮cl)、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠。进一步地，该表面活性剂为十二烷基硫酸钠。进一步地，该助流剂为胶态二氧化硅。进一步地，该润滑剂为硬脂酸镁和/或三山嵛酸甘油酯。

10、进一步地，以该第二药物组合物的重量计，该填充剂以30％～70％的量存在。进一步地，以该第二药物组合物的重量计，该填充剂以55％～65％的量存在，例如约58.5％。进一步地，以该第二药物组合物的重量计，该崩解剂以6％～20％的量存在。进一步地，以该第二药物组合物的重量计，该崩解剂以10％～20％的量存在，例如约15％。进一步地，以该第二药物组合物的重量计，该表面活性剂以1％～6％的量存在。进一步地，以该第二药物组合物的重量计，该助流剂以0.5％～3％的量存在，例如约1％。进一步地，以该第二药物组合物的重量计，该润滑剂以0.5％～3％的量存在，例如约1.5％。进一步地，以该第二药物组合物的重量计，该薄膜包衣预混剂以0.5％～5％的量存在，例如约3％。进一步地，以该第二药物组合物的重量计，该抗氧剂以0.01％～1％的量存在，例如约0.1％。

11、进一步地，该第二药物组合物采用口服制剂形式。进一步地，该第二药物组合物采用固体口服制剂形式，例如片剂或胶囊剂。

12、根据本发明的一个方面，本发明提供了一种用于制备上述第一药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：(a)将式(i)化合物或其药学上可接受盐与一种或多种如1、2、3、4或5种高分子材料，一种或多种如1、2、3、4或5种溶剂，可选的一种或多种如1、2、3、4或5种抗氧剂，一起混合并溶解，形成混合溶液；(b)喷雾干燥该混合溶液，得到混合粉末；以及(c)真空干燥或双锥干燥该混合粉末，得到该第一药物组合物。

13、进一步地，该溶剂选自以下的一种或多种：水、甲醇、丙酮、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙二醇和二氯甲烷。进一步地，该溶剂选自以下的一种或多种：水、甲醇、乙醇、丙酮和二氯甲烷。进一步地，该溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮和/或二氯甲烷。进一步地，该丙酮与该甲醇的质量之比为1:1～3:1，例如约2:1。进一步地，该溶剂为约70％的丙酮与甲醇以及约30％的水。进一步地，该溶剂为约40％的丙酮与甲醇以及约60％的二氯甲烷。

14、进一步地，该溶剂与该第一药物组合物的质量之比为85:15～97:3。进一步地，该溶剂与该第一药物组合物的质量之比为90:10～94:6。

15、进一步地，该喷雾干燥的条件为：设定进风温度70℃～90℃，出风温度45℃～55℃，泵功率为20％～45％，冷凝器温度-15℃～-5℃，雾化气体流量3kg/h～12kg/h。进一步地，该真空干燥的条件为：待真空度稳定在≤-0.1mpa之后，在55℃～65℃下干燥12h～48h。进一步地，该双锥干燥的条件为：待真空度稳定在≤-0.1mpa之后，在55℃～65℃下干燥4h～24h。

16、根据本发明的一个方面，本发明提供了一种用于制备上述第一药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：(a)将式(i)化合物或其药学上可接受盐与一种或多种如1、2、3、4或5种高分子材料，可选的一种或多种如1、2、3、4或5种增塑剂，过筛并混匀，得到混合物；以及(b)设置热熔挤出机螺杆各段温度，调整进料速度为5rpm～20rpm，螺杆转速20rpm～80rpm，进行热熔挤出，可选地冷却并粉碎，得到第一药物组合物。

17、进一步地，该增塑剂选自以下的一种或多种：癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、普流尼克f-68、普流尼克f-127、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、辛丁酯磺酸钠、柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、吐温80、维生素e-tpgs。

18、进一步地，该温度为初始段温度为20℃～40℃，传输段温度为110℃～130℃，混合段温度160℃～180℃，啮合段温度160℃～180℃，传输出料段温度150℃～170℃。

19、根据本发明的一个方面，本发明提供了一种用于制备上述第一药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：(a)将式(i)化合物或其药学上可接受盐与一种或多种如1、2、3、4或5种高分子材料，一种或多种如1、2、3、4或5种溶剂，一起混合并溶解，形成混合溶液；以及(b)使用旋转蒸发仪于在45℃～65℃下除去溶剂，将旋干后的混合物粉碎，并过18目～80目筛，得到该第一药物组合物。

20、进一步地，该溶剂选自以下的一种或多种：水、甲醇、丙酮、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙二醇和二氯甲烷。进一步地，该溶剂选自以下的一种或多种：水、甲醇、乙醇、丙酮和二氯甲烷。进一步地，该溶剂为水、乙醇、丙酮和/或二氯甲烷。进一步地，该丙酮与该甲醇的质量之比为1:1～3:1，例如约2:1。进一步地，该溶剂为约70％的丙酮与甲醇以及约30％的水。进一步地，该溶剂为约40％的丙酮与甲醇以及约60％的二氯甲烷。

21、进一步地，该溶剂与该第一药物组合物的质量之比为85:15～97:3。进一步地，该溶剂与该第一药物组合物的质量之比为90:10～94:6。

22、根据本发明的一个方面，本发明提供了一种用于制备上述第二药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：(a)配制含有本发明的化合物(即，式(i)化合物，简称api)及一种或多种高分子材料(可选的，一种或多种如1、2、3、4或5种抗氧剂)的混合溶液，将该混合溶液喷至适量的填充剂和/或崩解剂中，干燥后筛分得到第一药物混合物；以及

23、(b)将该第一药物混合物与合适的填充剂、崩解剂和润滑剂等进行混合，进一步压片、填充胶囊或者分装成颗粒剂，分别得到该第二药物组合物的片剂、胶囊或颗粒剂。

24、进一步地，该方法包括以下步骤：(a)将式(i)化合物或其药学上可接受盐与一种或多种如1、2、3、4或5种高分子材料，一种或多种如1、2、3、4或5种溶剂，可选的一种或多种如1、2、3、4或5种抗氧剂，一起混合并溶解，形成混合溶液；(b)将该填充剂和该崩解剂加入至流化床中，预热；(c)将该第一药物组合物的混合溶液喷入该流化床中，干燥，将得到的颗粒进行筛分；(d)将筛分后的颗粒与适量的填充剂、崩解剂、助流剂和/或润滑剂进行混合，得到第二药物混合物；以及(e)可选地，将该第二药物混合物进行分料、压片，得到该第二药物组合物的片剂；(f)可选地，将该第二药物混合物进行分料、填充胶囊，得到该第二药物组合物的胶囊剂；(g)可选地，将该第二药物混合物进行分料、装袋，得到该第二药物组合物的颗粒剂。

25、进一步地，该一步制粒的条件包括流化床进风温度为45℃～75℃，流化床物料温度为35℃～55℃，流化床进风风量为15m3/h～80m3/h，流化床喷液速度为5g/min～50g/min以及流化床雾化压力为0.05bar～1.0bar。

26、根据本发明的一个方面，本发明提供了一种用于制备上述第二药物组合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(a)将该第一药物组合物与适量的填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂进行第一次混合，得到第一药物混合物；(b)将该第一药物混合物干法制粒，得到颗粒物；(c)将该颗粒物与适量的崩解剂和润滑剂进行第二次混合，得到第二药物混合物；以及(d)可选地，将该第二药物混合物进行分料、压片，得到该第二药物组合物的片剂；(e)可选地，将该第二药物混合物进行分料、填充胶囊，得到该第二药物组合物的胶囊剂；(f)可选地，将该第二药物混合物进行分料、装袋，得到该第二药物组合物的颗粒剂。

27、进一步地，该第一次混合的转速为10rpm～20rpm，混合时间为10min～15min。进一步地，该第二次混合的转速为10rpm～20rpm，混合时间为2min～10min。

28、进一步地，在步骤(a)中，该崩解剂为交联聚维酮和预胶化淀粉。进一步地，在步骤(c)中，该崩解剂为交联聚维酮。

29、进一步地，在步骤(a)中加入的交联聚维酮与在步骤(c)中加入的交联聚维酮之间的质量比值为约1。

30、进一步地，在步骤(a)中加入的润滑剂与在步骤(c)中加入的润滑剂之间的质量比值为约2。

31、进一步地，该干法制粒的条件为：液压为18bar～50bar，压辊转速3.4rpm～14.8rpm，压辊间距1mm～4mm，二级造粒转速24.9rpm～108.4rpm，一级造粒转速10rpm～90rpm。

32、进一步地，该干法制粒的一级整粒筛网的规格为2.0mm，二级整粒筛网的规格为0.8mm。

33、根据本发明的一个方面，本发明提供了一种上述第一药物组合物或上述第二药物组合物在制备用于调节蛋白激酶和/或治疗蛋白激酶介导的疾病、紊乱和/或病理的药物中的用途。

34、进一步地，该疾病、紊乱和/或病理为癌症、血管病症、缺氧病症、骨质疏松症或影响细胞运动性、粘附和细胞周期进展的疾病。

35、进一步地，该癌症为白血病、肺癌、肝癌、子宫内膜癌、胃癌、直肠癌、结肠癌、cns癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌或乳腺癌。

36、进一步地，该血管病症为心肌梗死、卒中或缺血。

技术特征：

1.一种包含取代的吲哚-5-酚衍生物的第一药物组合物，其特征在于，所述第一药物组合物包含

2.根据权利要求1所述的第一药物组合物，其特征在于，所述高分子材料选自以下的一种或多种：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟烷基纤维素、聚维酮、共聚维酮、聚丙烯树脂、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙二醇；

3.根据权利要求1或2所述的第一药物组合物，其特征在于，所述第一药物组合物进一步包含一种或多种如1、2、3、4或5种抗氧剂；

4.一种包含权利要求1至3中任一项所述的第一药物组合物的第二药物组合物，其特在在于，所述第二药物组合物进一步包含

5.一种用于制备权利要求1至3中任一项所述的第一药物组合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

6.一种用于制备权利要求1至3中任一项所述的第一药物组合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

7.一种用于制备权利要求1至3中任一项所述的第一药物组合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

8.一种用于制备权利要求4所述的第二药物组合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将权利要求1至3中任一项所述的第一药物组合物的混合溶液喷至适量的填充剂和/或崩解剂中，干燥后筛分得到第一药物混合物；以及将该第一药物混合物与合适的填充剂、崩解剂和润滑剂等进行混合，制备得到第二药物组合物；

9.一种用于制备权利要求4所述的第二药物组合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

10.权利要求1至3中任一项所述的第一药物组合物或权利要求4所述的第二药物组合物在制备用于调节蛋白激酶和/或治疗蛋白激酶介导的疾病、紊乱和/或病理的药物中的用途；

技术总结
本发明公开了一种包含取代的吲哚‑5‑酚衍生物的第一药物组合物，其特征在于，所述第一药物组合物包含(a)治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受盐；(b)一种或多种如1、2、3、4或5种高分子材料。

技术研发人员：孙晓翠,徐更,郄正刚,王彦,田英涛,刘凤杰,闫云霞,孙云改,马朝辉,王菲,刘晓辉,董琳琳,张哲
受保护的技术使用者：常山凯捷健生物药物研发（河北）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23