一种银杏叶提取物冻干口崩片的制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种银杏叶提取物冻干口崩片的制备方法与应用。

背景技术：

1、银杏叶提取物（ginkgo biloba extract，gbe）为银杏科植物银杏（ginkgo bilobal.）的干燥叶经稀乙醇回流提取，富集纯化有效成分而得到的一类产品，其主要有效成分为黄酮醇苷和萜类内酯，具有改善血液流变性、抗急性心肌缺血、增加脑血管供血及减轻再灌注和缺血损伤的功效，广泛的应用于治疗高血压、脑供血不足引起的脑缺血疾病及脑血管性疾病。

2、银杏叶制剂服用群体多为老年人，患者因生理机能减退、组织器官衰老，普遍存在多病共患、吞咽障碍等现象，呛药、饮水限制、服药困难和长期服药等问题造成传统剂型服用顺应性较差。为了更好的缓解患者的病痛，推动医药技术的进步，亟待针对老年患者特点，研发出可增加服用顺应性、适合长期服用的银杏叶制剂。

3、银杏叶提取物苦味强烈，冻干口崩片因为服用方式特殊，对口味要求较高，制备银杏叶提取物冻干口崩片需要对银杏叶提取物进行口味矫正，降低银杏叶提取物的苦味，提升口感，进一步提高服用的顺应性。

技术实现思路

1、本发明中所说的银杏叶提取物冻干口崩片是指在制备过程中采用银杏叶提取物为原料制备的冻干口腔速溶片剂。

2、本发明的目的是提供一种吸收快速且便于服用的银杏叶提取物冻干口崩片，采用真空冷冻干燥技术制成，服用过程不需要任何辅助形式送服，方便老年患者使用。

3、银杏叶提取物在纯化水中溶解较差，为了使主药和基质混合均匀，形成稳定均一的溶液，需要进行特殊处理并制定出制备方法。

4、本发明提供了一种银杏叶提取物冻干口崩片，该口崩片由基质和有效剂量的银杏叶提取物制成，骨架支撑材料占制剂总固形物重量的1%～50%，冻干保护剂占制剂总固形物重量的0%～15%，矫味剂占制剂总固形物重量的1%～70%，有效成分银杏叶提取物占制剂总固形物重量的30%～99%。

5、本发明提供了一种银杏叶提取物冻干口崩片，骨架支撑材料由单一辅料或由多种辅料组成，骨架支撑材料包括粘合剂和骨架剂。

6、本发明提供了一种银杏叶提取物冻干口崩片，单一辅料组成的骨架支撑材料，具有较高的粘性和良好的空间支撑性能和成膜性能。

7、本发明提供了一种银杏叶提取物冻干口崩片，骨架支撑材料可作为冻干保护剂、润湿剂。

8、本发明提供了一种银杏叶提取物冻干口崩片，骨架材料为水溶性材料。

9、本发明提供了一种银杏叶提取物冻干口崩片，骨架剂包括但不限于高聚物、高聚糖、糖醇类、糖类或氨基酸类。

10、本发明提供了一种银杏叶提取物冻干口崩片，骨架剂选自甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、糊精、右旋糖苷、普鲁兰多糖、乳糖、海藻糖、聚乙烯醇、甘氨酸中的一种或几种。

11、本发明提供了一种银杏叶提取物冻干口崩片，粘合剂包括但不限于蛋白、植物胶、氨基酸、多肽、高聚糖、高聚物类。

12、本发明提供了一种银杏叶提取物冻干口崩片，粘合剂选自明胶、水解明胶、水溶性多肽、瓜耳豆胶、阿拉伯胶、琼脂、右旋糖苷、普鲁兰多糖、聚乙烯醇中的一种或几种。

13、本发明提供了一种银杏叶提取物冻干口崩片，冻干保护剂选自海藻糖、乳糖、甘露醇、普鲁兰多糖、水溶性多肽、明胶、甘氨酸中的一种或几种。

14、本发明提供了一种银杏叶提取物冻干口崩片，处方中包含的矫味剂包括但不限制于甜味剂、芳香剂或苦味抑制剂。

15、本发明提供了一种银杏叶提取物冻干口崩片，苦味抑制剂包括但不限于钠盐、脂蛋白、酸味剂、苦味阻断剂，选自amp(单磷酸腺苷)、atp（腺嘌呤核苷三磷酸）、氯化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、醋酸钠、枸橼酸钠、琥珀酸钠、酸包括琥珀酸、马来酸、柠檬酸、氢氧化钠、葡萄糖酸钠、乳酸、酒石酸、苹果酸；甜味剂包括但不限于人工合成甜味剂和天然甜味剂，选自纽甜、蔗糖、甜蜜素、安赛蜜、糖精钠、蛋白糖、甜菊素、木糖醇、阿司帕坦、罗汉果苷、甘草甜素、三氯蔗糖和新橙皮苷二氢查尔酮中的一种或多种；芳香剂包括但不限于天然萃取芳香剂喝人工合成芳香剂，选自薄荷香精、甜橙香精、香草香精、草莓香精、苹果香精、巧克力香精、柠檬香精和菠萝香精的一种或多种混合物。

16、本发明提供了一种银杏叶提取物冻干口崩片，处方中包含的口腔黏膜促渗剂包括但不限制于表面活性剂、脂肪酸、壳聚糖及衍生物、胆酸盐、透皮促进剂、黏蛋白分解剂、萜类、醇类及其他。

17、本发明提供了一种银杏叶提取物冻干口崩片，表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、苄泽、泊洛沙姆188、吐温-80等；脂肪酸包括但不限于油酸、鱼肝油等；壳聚糖及衍生物包括但不限于壳聚糖、羧甲基壳聚糖、n-三甲基壳聚糖等；胆酸盐包括但不限于去氧胆酸钠、（牛）去氧胆酸钠等；透皮促进剂包括但不限于吐温类，黏蛋白分解剂包括但不限于n-乙酰-l-半胱氨酸；萜类包括但不限于薄荷醇等；醇类包括但不限于乙醇和丙二醇等；其他促渗剂包括但不限于卵磷脂、冰片、环糊精等。

18、本发明提供了一种银杏叶提取物冻干口崩片，该冻干口崩片中还可以含有ph调节剂。

19、本发明提供了一种银杏叶提取物冻干口崩片，ph调节剂包括但不限于无机盐、有机盐、酸、碱、缓冲对；无机盐包括但不限于氯化钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等，有机盐包括但不限于枸橼酸钠、琥珀酸钠等；酸包括但不限于柠檬酸、琥珀酸、马来酸等；碱包括但不限于氢氧化钙、氢氧化钠等；缓冲对包括但不限于磷酸氢二钠-磷酸二氢钠，枸橼酸-枸橼酸钠等。

20、本发明提供了一种银杏叶提取物冻干口崩片，其特征还在于：溶剂包括纯化水、乙醇、叔丁醇中的一种或几种，其中有机溶剂占溶剂总量的0～40%。

21、本发明提供的银杏叶提取物冻干口崩片的有益效果是：

22、（1）以冻干方式制备的口崩片不需要大量液体送服，于口腔内5s迅速崩解，对于服用不便，存在呛药、饮水限制等顺应性问题的患者具有明显的治疗优势，并且有一部分药物经口腔黏膜吸收，能够迅速起效，减少首过效应的影响；

23、（2）制备过程中辅料添加量小，能够显著提高银杏叶提取物有效成分的溶出速度，提高吸收速度及生物利用度，从而能够以更低的剂量达到同等治疗效果，降低不良反应的风险。

24、本发明提供了一种银杏叶提取物冻干口崩片的制备方法，步骤如下：

25、（一）溶液或混悬液的制备：

26、1、制备方法1：

27、①精密称量处方量的银杏叶提取物与辅料，进行干混；

28、②加入一定体积的溶剂，磁力搅拌器搅拌使其溶解，再加纯化水定量至处方量；

29、③采用高剪切混合乳化机进行剪切混匀；

30、④将剪切后的药液以200目绢布过滤，除去不溶物；

31、⑤过滤后溶液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；

32、⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；

33、2、制备方法2：

34、①精密称量处方量的银杏叶提取物与辅料，进行干混；

35、②加入一定体积纯化水，用一定浓度的ph调节剂调节ph为9.0，再加纯化水定容至处方量，ph计测定ph约为8.5；

36、③采用高剪切混合乳化机进行剪切混匀；

37、④将剪切后的药液以200目绢布过滤，除去不溶物；

38、⑤过滤后溶液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；

39、⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；

40、（二）预冻：将泡罩中药液置于-20℃至-196℃环境下预冻5～30min使药液迅速冷冻成固态；

41、（三）冻干曲线如下表所示：

42、表1 冻干曲线

43、 步骤 步骤类型 温度（℃） 真空（ubar） 步骤时间（min） 1 装载 -30 \ \ 2 预冻 -30 \ 10 3 抽空 \ 200 \ 4 干燥 -30 200 10 5 干燥 -20 200 10 6 干燥 -20 200 120 7 干燥 25 200 45 8 干燥 25 200 60 9 压升试验 \ 50 \

44、包装：在相对湿度5%～40%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。

45、本发明提供的银杏叶提取物冻干口崩片的制备方法中，所述高剪切混合乳化机进行剪切的条件为1000~3000rpm下剪切1~30min。

46、本发明提供了一种银杏叶提取物冻干口崩片，该口崩片采用真空冷冻干燥技术制备，方法简便，易于实施，本银杏叶提取物冻干口崩片制备方法包括溶液或混悬液的制备、预冻、升华干燥、解析干燥及包装，能为老年患者提供一种无需用水、崩解迅速、口感良好、服用方便且吸收良好的银杏叶提取物冻干口崩片。

技术特征：

1.一种银杏叶提取物冻干口崩片，口崩片由基质与银杏叶提取物制成，规格包括10mg～80mg，片重不限，其特征在于：该口崩片的基质包括：

2.如权利要求1所述的一种银杏叶提取物冻干口崩片，其特征在于，骨架支撑材料由单一辅料或由多种辅料组成。

3.如权利要求2所述的骨架支撑材料，其特征在于：多种辅料组成的骨架支撑材料，所述骨架支撑材料由粘合剂和骨架剂组成；单一辅料组成的骨架支撑材料，其特征在于：所述骨架支撑材料具有粘性和良好的空间支撑性能和成膜性能。

4.如权利要求2～3所述的骨架支撑材料，其特征在于，所述骨架材料为水溶性材料，可作为冻干保护剂、润湿剂；骨架剂包括但不限于高聚物、高聚糖、糖醇类、糖类或氨基酸类，选自甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、糊精、右旋糖苷、普鲁兰多糖、乳糖、海藻糖、聚乙烯醇、甘氨酸中的一种或几种；粘合剂包括但不限于蛋白、植物胶、氨基酸、多肽、高聚糖、高聚物类，选自明胶、水解明胶、水溶性多肽、瓜耳豆胶、阿拉伯胶、琼脂、右旋糖苷、普鲁兰多糖、聚乙烯醇。

5.如权利要求1～4任意一项所述的一种银杏叶提取物冻干口崩片，其特征在于，所述冻干保护剂选自海藻糖、乳糖、甘露醇、普鲁兰多糖、水溶性多肽、明胶、甘氨酸。

6.如权利要求1～5任意一项所述的一种银杏叶提取物冻干口崩片，其特征在于，该冻干口崩片中还可以含有ph调节剂，ph调节剂包括但不限于无机盐、有机盐、酸、碱、缓冲对；无机盐包括氯化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、醋酸钠；有机盐包括枸橼酸钠、琥珀酸钠；酸包括琥珀酸、马来酸、柠檬酸；碱包括氢氧化钙、氢氧化钠；缓冲对包括磷酸氢二钠-磷酸二氢钠，枸橼酸-枸橼酸钠。

7.如权利要求1～6任意一项所述的一种银杏叶提取物冻干口崩片，其特征在于，所述矫味剂包括但不限制于甜味剂、芳香剂或苦味抑制剂。其中苦味抑制剂包括但不限于钠盐、脂蛋白、酸味剂、苦味阻断剂，选自amp(单磷酸腺苷)、atp（腺嘌呤核苷三磷酸）、氯化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、醋酸钠、枸橼酸钠、琥珀酸钠、酸包括琥珀酸、马来酸、柠檬酸、氢氧化钠、葡萄糖酸钠、乳酸、酒石酸、苹果酸；甜味剂包括但不限于人工合成甜味剂和天然甜味剂，选自纽甜、蔗糖、甜蜜素、安赛蜜、糖精钠、蛋白糖、甜菊素、木糖醇、阿司帕坦、罗汉果苷、甘草甜素、三氯蔗糖和新橙皮苷二氢查尔酮中；芳香剂包括但不限于天然萃取芳香剂喝人工合成芳香剂，选自薄荷香精、甜橙香精、香草香精、草莓香精、苹果香精、巧克力香精、柠檬香精和菠萝香精。

8.如权利要求1～7所述的一种银杏叶提取物冻干口崩片，其特征在于，该冻干口崩片中还可以含有助悬剂，助悬剂包括低分子助悬剂、高分子助悬剂以及表面活性剂，低分子助悬剂包括但不限于甘油、糖浆、山梨醇；高分子助悬剂包括天然高分子助悬剂和合成或半合成高分子助悬剂；天然高分子助悬剂包括但不限于阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、黄原胶、海藻酸钠、琼脂以及淀粉浆；合成或半合成高分子助悬剂包括但不限于甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素类。

9.如权利要求1～８任意一项所述的一种银杏叶提取物冻干口崩片，其特征在于，该冻干口崩片中还可以含有口腔黏膜促渗剂，口腔黏膜促渗剂包括但不限于表面活性剂、脂肪酸、壳聚糖及衍生物、胆酸盐、透皮促进剂、黏蛋白分解剂、萜类、醇类，表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、苄泽、泊洛沙姆188、吐温-80；脂肪酸包括油酸、鱼肝油；壳聚糖及衍生物包括壳聚糖、羧甲基壳聚糖、n-三甲基壳聚糖；胆酸盐包括去氧胆酸钠、（牛）去氧胆酸钠；透皮促进剂包括吐温类；黏蛋白分解剂包括n-乙酰-l-半胱氨酸；萜类包括薄荷醇；醇类包括乙醇、丙二醇；其他促渗剂包括卵磷脂、冰片、环糊精。

10.如权利要求1～９任意一项所述的一种银杏叶提取物冻干口崩片，其特征在于，溶剂包括但不限于纯化水、乙醇、叔丁醇中的一种或几种，其中有机溶剂占溶剂总量的0～40%。

11.一种银杏叶提取物冻干口崩片的制备方法，用于生产权利要求1中的一种银杏叶提取物冻干口崩片，步骤如下：

技术总结
本发明提供了一种银杏叶提取物冻干口崩片及其制备方法，属于药物制剂领域，该银杏叶提取物冻干口崩片由银杏叶提取物与其他基质组成，骨架支撑材料占制剂总固形物重量的1%～50%，冻干保护剂占制剂总固形物重量的0%～15%，矫味剂占总固形物重量的1%～70%，有效成分银杏叶提取物占制剂总固形物重量的30%～99%。本银杏叶提取物冻干口崩片制备方法包括溶液或混悬液的制备、预冻、升华干燥、解析干燥及包装等。本发明辅料种类少，制备工艺方便，崩解速度快，透膜吸收良好，有良好的体外溶出和口感，能够为存在呛药、饮水限制、服药困难等顺应性问题的患者和需要长期服药的患者提供一种服用方便、吸收迅速的含有银杏叶提取物的制剂。在实际应用中添加矫味剂对银杏叶提取物进行口味矫正，降低银杏叶提取物的苦味，提升口感，进一步提高服用的顺应性。

技术研发人员：孙常胜,吴婧楠,邱旖,吴雪纯,蒋巧萍,宇泉霖,宋嘉佳,李寒冰,檀世祖,李敏枫,李润东
受保护的技术使用者：北京闪释科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23